B2 agonistleri. B2-agonistleri: bronşiyal astım tedavisinde rolü ve yeri. Beta-agonistlerin tıpta kullanımı

Sayfalar: 1

S.N. Avdeev, Z.R. Aisanov
Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, Pulmonoloji Araştırma Enstitüsü, Moskova

Kısaltmalar listesi

FAKAT gonistler b 2 -adrenerjik reseptörler ( b2 agonistler) günümüzde bilinen en etkili bronkodilatör ilaçlardır. Bu ilaçlar bronkokonstriksiyon ile ilişkili nefes darlığını hızlı ve etkili bir şekilde azaltabilir ve bu nedenle en yaygın obstrüktif akciğer hastalıklarının - bronşiyal astım (BA) ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisinde yaygın olarak kullanılır. mükemmellik b2 -adrenerjik bronkodilatörler üç ana yönü takip etti: yüksek afiniteli seçici ilaçların oluşturulması. b2 -reseptörler, diğer dokulardaki reseptörlerin aktivasyonunu azaltmak için ilacın hedef organa doğrudan verilmesi ve ilaçların oluşturulması uzun etkili. oluşturma alanındaki dikkate değer başarılardan biridir. b2 -agonistler klinik uygulamaya girmiştir b2 uzun etkili agonistler (12 saatten fazla) - her biri astım ve KOAH'ta yüksek etkinliğini göstermiş olan salmeterol ve formoterol.

İlaçların tanımı ve etki mekanizması

Formoterol, feniletanolamin'den sentezlendi ve orijinal olarak ağızdan ilaç, daha sonra inhalasyon yoluyla uygulandığında uzun süreli bir etkiye sahip olduğu bulundu. Saligeninler sınıfına ait olan salmeterol, salbutamol bazında oluşturulmuştur. Uzun süreli etkisi, lipofilik "kuyruğun" uzamasının bir sonucu olarak elde edildi (Şekil 1).

Uzun süreli etki mekanizması b2 reseptör seviyesindeki agonistler eylemden farklıdır b2 kısa etkili agonistler. G. Anderson'ın mikrokinetik difüzyon hipotezine göre salmeterol ve formoterolün lipofilisitesi, bu sınıftaki diğer ilaçlardan farklılıklarını açıklayan en önemli faktördür. Çok yüksek lipofilisitesi nedeniyle salmeterol, solunum yolu hücrelerinin zarlarına hızla nüfuz eder ve bu zarlar ilaç için bir depo görevi görür. Bu etki salmeterolün düz kaslara giriş hızını azaltır ve fonksiyonel b2 -reseptörler, çünkü ilaç ilk önce diğer (düz olmayan kas) hücrelerin zarlarına nüfuz eder. Formoterol, salmeterol ile karşılaştırıldığında çok daha düşük bir lipofilikliğe sahiptir, bu nedenle ilaç moleküllerinin önemli bir kısmı sulu fazda kalır ve solunum yolu duvarından daha hızlı geçer. b2 bir bronkodilatör etkinin hızlı gelişmesine yol açan düz kas reseptörleri. Salmeterol ve formoterolün uzun vadeli etkisi, düz kas hücrelerinin hücre zarlarının iki tabakasında uzun süre kalabilmeleri ile açıklanmaktadır. b2 -reseptörler ve bu reseptörlerle etkileşime girer (Şekil 2).
Tablo 1. Bazı agonistlerin seçiciliği B 2 -adrenerjik reseptörler

Pirinç. 1. Agonistlerin kimyasal yapısı b2 -adrenerjik reseptörler.

Salmeterolün uzun vadeli etkisi için başka bir hipotez daha vardır (çapa hipotezi): İlacın uzun lipofilik "kuyruğunun" spesifik bir hidrofobik bağlanma bölgesi ile etkileşime girmesi mümkündür. b2 -reseptör, dönüşümlü olarak ve uzun süre reseptör bölgesinin aktif bölgesini bağlar.
Her iki ilaç da oldukça seçici agonistlerdir. b2 -adrenerjik reseptörler (Tablo 1). Benzer farmakolojik profile rağmen, bu ilaçların bazı farklılıkları vardır. İlaçlar arasındaki temel fark, terapötik etkinin gelişme hızıdır: formoterolün etkisinin başlangıcı salbutamol kadar hızlıdır - inhalasyondan 1-3 dakika sonra, salmeterolün etkisi 10-20 dakika sonra ortaya çıkar (Şekil 3). Formoterolün in vitro etkisi salmeterolünkinden daha kısa olmasına rağmen, iki ilacın bronkodilatör etkisinin süresi yaklaşık olarak aynıdır - 12 saatten fazladır (Şekil 4). Formoterolün etki süresinin dozuna bağımlılığını not etmek de ilginçtir: M. Palmquist ve ark. bir saniyede zorlu ekspiratuar hacminde bir artış olduğunu gösterdi (FEV 1 ) formoterol inhalasyonundan sonra %15'in üzerinde ilaç 6, 12 ve 24 mcg dozları kullanıldığında sırasıyla 244, 337 ve 459 dakika sürmüştür.
Salmeterol ve formoterol, hava yolu düz kasının maksimum gevşemesinde farklılık gösterir. Salmeterol kısmi (kısmi) bir agonisttir b2 -reseptörler. Salmeterol iç aktiviteye (iç aktivite) sahip olmasına rağmen, tam agonist formoterol ile karşılaştırıldığında kasılmış düz kasların tamamen gevşemesine neden olamaz. Ek olarak, tam agonist formoterol, doğrudan bronkokonstriktör uyaranlara karşı büyük bir bronkoprotektif etkiye sahiptir. Formoterolün daha yüksek bronkodilatör etkinliği, daha belirgin ve azalmış serum potasyumu dahil olmak üzere daha fazla sayıda yan etki ile ilişkilendirilebilir. Bununla birlikte, bronkodilatörün aksine, formoterolün sistemik etkisi oldukça kısadır ve salbutamol veya terbutalinin etkisini aşmaz. Tam agonist formoterolün şiddetli astımı ve KOAH'ı olan hastalarda daha etkili bir bronkodilatör olabileceği teorik olarak mümkün olsa da, salmeterol ve formoterol arasındaki bu farklılıkların klinik önemi henüz net değildir. Kısmi agonist salmeterolün bronkodilatör etkiyi etkilemesi de mümkündür. b2 - kısa etkili agonistler (salbutamol), uygulanmasına rağmen klinik araştırmalar bu hipotezi desteklemeyin.
Salmeterol, ölçülü doz inhaler ve toz inhalerler olarak mevcuttur, formoterol ise sadece toz inhalerler şeklindedir.
Benzerlikler ve farklılıklar b2 -kısa ve uzun eylem agonistleri tabloda sunulmaktadır. 2.

uzun süreli B 2 AD'deki agonistler
uzun süreli b2 -agonistler, gelişmiş farmakolojik profilleri nedeniyle AD'li hastaların tedavisinde özel avantajlara sahiptir. Salmeterol ve formoterol, 12 saatten uzun süren bronkodilatör ve bronkoprotektif etkilere sahiptir, bu da bu ilaçların gece astımı tedavisi için reçete edilmesini mümkün kılar. Ayrıca uzun etkili ilaçlar daha iyi semptom kontrolü sağlar. ve astımlı hastalarda fonksiyonel pulmoner parametreler ile karşılaştırıldığında b2 -kısa etkili agonistler, astımlı hastaların yaşam kalitesini iyileştirir, egzersize bağlı astımda belirgin koruyucu etkiye sahiptir.
Uzun süreli etkisi B 2 -semptomlar ve fonksiyonel parametreler üzerinde agonistler
Uzun süreli etkinliği b2 AD'deki -agonistler çok sayıda kontrollü çalışma ile kanıtlanmıştır. Hafif ila orta şiddette astımı olan 784 hastada 12 hafta boyunca benzer şekilde tasarlanmış üç Kuzey Amerika, randomize, çift kör çalışmada, günde 2 kez 42 mcg (Avrupa'da 50 mcg'lik bir doza eşdeğer) salmeterolün etkililiği karşılaştırılmıştır, salbutamol 180 mcg (Avrupa'da 200 mcg doza eşdeğer) günde 4 kez ve plasebo. Tüm astım hastalarının yaklaşık yarısı inhale steroid alıyordu. Sabah ve akşam tepe hacimsel hız (PFR), astımın klinik semptomları, kısa etkili sempatomimetik ihtiyacı ve salmeterolün etkinliği çalışma süresinin sonuna kadar azalmaması açısından salmeterol ile tedavi daha etkiliydi. .
Orta derecede astımı olan 667 hastayı içeren çok merkezli büyük bir Avrupa çalışmasında da benzer sonuçlar elde edildi, ancak bu çalışmada hastaların yaklaşık %77'si kortikosteroid aldı, %50'si yüksek dozlarda (1000 mcg'den fazla) inhale steroid kullandı ve yaklaşık 15'i %'si oral steroid aldı. Avrupa çalışması ayrıca salmeterol ve salbutamol'ü karşılaştırdı. Sadece salmeterol alan hastalarda POS indeksinin değişkenliğinde bir azalma ve en önemlisi FEV'de bir artış kaydedildi. 1 12 aylık tedavinin tamamı boyunca salmeterol inhalasyonundan sonra gözlendi, yani ilaç, BA'nın uzun süreli kontrolünü sağladı.
Başka bir uzun süreli etkinliğin incelenmesi b2 Agonist formoterol, astımlı toplam 449 hastayı içeren iki randomize, kör çalışmada gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda 12 hafta boyunca günde iki kez 12 mikrogram formoterol ile günde dört kez 200 mikrogram salbutamol karşılaştırılmıştır. Formoterol ile tedavi iyileşme ile sonuçlandı klinik semptomlar astım, sabah SVR'sinde artış, SVR'de gündüz değişkenliğinde azalma ve bir çalışmada, salbutamol ile karşılaştırıldığında formoterol alan hastalarda haftada toplam tik atak sayısı anlamlı olarak daha düşüktü (sırasıyla 1.7 ve 2.8, p uzun süre aynı seviyede tutulmuştur.
Uzun süreli etkisi B 2 -yaşam kalitesi üzerindeki agonistler
İlaçların etkinliğini değerlendirmek için en önemli parametre, hastanın durumuna ilişkin öznel değerlendirmesine dayanan yaşam kalitesidir. Semptomlar ve fonksiyonel göstergeler üzerindeki etkiye ek olarak, uzun süreli b2 -agonistler ayrıca hastaların yaşam kalitesini de iyileştirebilir. Büyük bir randomize çift kör çalışmada J. Kemp ve ark. inhale kortikosteroid (ICS) alan 506 astımlı hastada 12 hafta boyunca Astım Yaşam Kalitesi anketi ile değerlendirildiği üzere salmeterol ve plasebo tedavisinin yaşam kalitesi üzerindeki etkisini inceledi. Plasebo ile karşılaştırıldığında salmeterol tedavisi, genel kalite puanında önemli bir iyileşme ile sonuçlanmıştır. hastaların yaşamı (sırasıyla 1,08 ve 0,61 puan) ve bireysel göstergeler: aktivite kısıtlaması (0,91 ve 0,54 puan), astım semptomları (1,28 ve 0,71 puan), duygusal iyilik hali (1,17 ve 0,65 puan), dış uyaranlara tolerans (0,84 puan) ve 0.47 puan). Hastaların yaşam kalitesinde iyileşmeye fonksiyonel parametrelerde, astım semptomlarında ve kısa etkili bronkodilatör ihtiyacında azalma eşlik etti.
Formoterol ve budesonid kombinasyonunun FACET çalışmasına dahil edilen BA hastalarının yaşam kalitesi üzerindeki etkisi E. Juniper tarafından incelenmiştir (FACET çalışmasının detayları aşağıda açıklanmıştır). Yaşam kalitesi (Astım Yaşam Kalitesi anketi ile değerlendirilmiştir) yalnızca kombinasyon tedavisi alan hastalarda (0.21 puan; p = 0.028) iyileşmiş ve bu iyileşme 12 aylık aktif tedavi boyunca korunmuştur. Yaşam kalitesi göstergelerindeki değişiklikler, klinik göstergelerdeki iyileşme ile ilişkilidir (maksimum korelasyon katsayısı - r = 0,51). Birçok çalışmada hastalar uzun süreli kullanımları tercih etmiştir. b2 kısa etkili agonistler.
uzun süreli B 2 gece astımı için agonistler
Gece semptomları (öksürük, dispne, dispne) birçok astım hastası için en zor sorunlardan biridir. Bir çalışma astım hastalarının %73'ünün astım semptomları nedeniyle haftada en az bir kez uyandığını ve hastaların %39'unun her gece uyandığını göstermiştir. Uzun etkili teofilinler ve oral yavaş salınım b2 -agonistler geceleri bronş tıkanıklığını azaltabilir, ancak uyku kalitesini iyileştirmez.
M.Kraft ve ark. 6 hafta boyunca günde iki kez 100 mcg salmeterol tedavisinin astımlı hastalarda gece uyanma sayısını azalttığını gösterdi (plasebo grubunda 0.9 + 0.1'e karşı 0.4 + 0.1), ek olarak uyanan gecelerin sayısını önemli ölçüde azalttı ( salmeterol tedavisi ile %30,6'ya kadar ve plasebo ile %69,8'e kadar). S. Brambilla ve diğerleri, M. Fitzpatrick ve diğerleri tarafından yapılan araştırma. ayrıca salmeterolün AD'li hastalarda gece uyanma sayısını azaltma ve sabahın erken saatlerindeki POS'u iyileştirme yeteneğini de gösterdi, ayrıca salmeterol AD'li hastalarda uyku mimarisini iyileştirdi ve uykunun 4. evresinin uzamasına yol açtı.
uzun süreli B 2 - egzersize bağlı astımda agonistler
Fiziksel çaba, özellikle çocuklarda ve ergenlerde AD için önemli bir tetikleyicidir. Egzersize bağlı astımın (egzersiz sonrası bronkospazm) önlenmesi için tercih edilen ilaçlar şunlardır: b2 -agonistler. Kısa etkili ilaçlar (örneğin salbutamol) bronkospazm gelişimine karşı etkili koruma sağlayabilmesine veya şiddetini azaltabilmesine rağmen, salbutamolün koruyucu etkisinin süresi 2 saati geçmez. bu etki 12 saate ulaşır, bu da uzun süreli kullanımını önermemizi sağlar. b2 -agonistler sabahları astımı önlemek için gün boyunca fiziksel efor sarf eder.
Uzatılmış sempatomimetiklerin uzun vadeli koruyucu etkisi, 161 astım hastasında salmeterol, salbutamol ve plasebonun egzersize bağlı astım semptomları üzerindeki etkilerini karşılaştıran J. Kemp ve arkadaşları tarafından çift kör, randomize kontrollü bir çalışmada kanıtlanmıştır. Çalışma sırasında tüm hastalara sabah bir kez ilaçlardan biri verildi ve ardından 6 saat arayla günde 3 kez yoğun bir test yapıldı. fiziksel aktivite. Plasebo koruyucu etki göstermedi, salbutamol sadece ilk yüke karşı koruma sağladı, salmeterol ise üç yük testinin hepsinden sonra bronkospazm gelişimini engelledi.
Bununla birlikte, egzersize bağlı astımda uzun etkili ilaçların etkinliğine ilişkin tüm veriler kısa süreli çalışmalardan gelmektedir. Daha uzun süreli gözlemler, koruyucu etkinin b2 -uzun etkili agonistler, egzersize bağlı astımı olan hastalarda salmeterol ile monoterapide gösterilen düzenli tedavinin 4. haftasının sonunda tamamen düşebilir. Böylece, uzun süreli b2 - Egzersize bağlı astımdaki agonistler sadece ara sıra kullanım için önerilebilir.
Uzun süreli kombinasyon B 2 -agonistler ve ICS
Şu anda astımın kontrolü için en etkili ilaçların ICS olduğu kanıtlanmıştır. Önerilen dozlarda ICS iyi tolere edilir ve kabul edilir güvenli ilaçlar. Ancak gelişme potansiyelini azaltmak için ters tepkiler BA'yı kontrol etmek için, mümkün olan en düşük etkili ICS dozlarını seçmek gerekir. Genellikle astım, reçete edilen ICS dozlarıyla kontrol edilmediğinde şu soru ortaya çıkar: ICS dozu arttırılmalı mı yoksa başka bir ilaç mı eklenmeli? Çoğu zaman, bu ilaçlar b2 uzun etkili agonistler, uzun etkili teofilinler, lökotrien reseptör antagonistleri. uzun süreli b2 -agonistler şu anda ICS ile kombinasyon için daha etkili ilaçlar olarak kabul edilmektedir. Böyle bir kombinasyonun bilimsel gerekçesi, ICS'nin tamamlayıcı etkilerinden ve b2 -agonistler. Steroidler gen ekspresyonunu arttırır b2 -reseptör ve reseptör duyarsızlaşmasının gelişme potansiyelini azaltırken, b2 -agonistler, inaktif glukokortikoid reseptörlerini aktive ederek onları steroid bağımlı aktivasyona karşı daha duyarlı hale getirir.
Çok sayıda çalışma, salmeterol ile ICS ve ICS kombinasyonunun etkinliğini çift dozda karşılaştırmıştır. A.Greening ve arkadaşları tarafından yürütülen ilk çalışmalardan birinde, 400 mcg'ye kadar günlük dozlarda beklametazon tarafından kontrol edilmeyen 426 astımlı hastada, 6 ay boyunca iki tedavi rejimi karşılaştırıldı: 1000 mcg beklametazon veya 400 mcg beklametazon artı 100 mcg salmeterol. Her iki rejim de sabah SVR değerlerini artırmasına, gündüz SVR değişkenliğini azaltmasına ve gündüz ve gece semptomlarını azaltmasına rağmen, bu değişiklikler ilaç kombinasyonu alan hastalarda anlamlı derecede daha iyiydi. Advers reaksiyonların sayısı her iki hasta grubunda da aynıydı.
A. Woolcock ve arkadaşları tarafından çok merkezli bir çalışma. 1000 mcg/gün beklometazon almasına rağmen semptomları olan daha şiddetli astımı olan 738 hastayı içeriyordu. 6 ay içinde üç tedavi rejimi karşılaştırıldı: 1) beklometazon 2000 mcg/gün; 2) beklometazon 1000 mcg/gün ve salmeterol 100 mcg/gün; 3) beklometazon 1000 mcg/gün ve salmeterol 200 mcg/gün. Performansta iyileşme, gece semptomlarında azalma ve isteğe bağlı kullanımda azalma b2 - kısa etkili agonistler, salmeterol alan hasta gruplarında anlamlı olarak daha belirgindi. Bununla birlikte, grupların hiçbirinde tedavi bronşiyal hiperreaktivitede anlamlı bir azalmaya yol açmadı. Her iki çalışma da yeteneği göstermiştir. ek resepsiyon salmeterol klinik semptomlarda ve fonksiyonel parametrelerde bir iyileşmeye yol açar, ancak böyle bir tedavinin astım alevlenmelerinin sayısı üzerindeki etkisi dikkate alınmamıştır. Bazı araştırmacılar, böyle bir yaklaşımın rasyonelliği hakkında şüphelerini dile getirdiler, çünkü bir tehlike vardı. b2 Uzun etkili agonistler, astım kontrolünde bir azalmayı "maskeleyebilir" ve daha şiddetli astım alevlenmelerinin gelişmesine yol açabilir. Bununla birlikte, sonraki çalışmalar, enflamasyonun "maskelenmesini" doğrulamadı, çünkü kombinasyon tedavisinin arka planına karşı BA alevlenmelerinin sayısında bir azalma hakkında bile veriler elde edildi.
Salmeterol ve ICS kombinasyonlarını (beklametazon ve flutikazon) daha yüksek dozlarda ICS ile karşılaştıran bir MIASMA meta-analizi, tedavi rejimlerinin astım alevlenmelerinin sıklığı üzerindeki etkisini incelemiştir. Meta-analiz, 12 haftadan uzun süren 9 çalışmayı içeriyordu (toplam hasta sayısı - 3685). Bu analiz, kombinasyon tedavisinin, çift doz ICS ile karşılaştırıldığında, fonksiyonel parametrelerde daha büyük bir iyileşmeye, asemptomatik gün ve gecelerde önemli bir azalmaya yol açtığını göstermiştir (pAstımlı 852 hastayı içeren çok merkezli büyük bir FACET'te, 1 yıl boyunca formoterol ve budesonid kombinasyonunun ve çift doz budesonidin etkinliğini karşılaştırdı. Tüm hastalar 4 gruba ayrıldı: 1) 400 mcg/gün dozunda budesonid; 2) 400 mcg/gün dozunda budesonid artı 24 mcg/gün formoterol; 3) 800 mcg/gün dozunda budesonid; 4) 800 mcg/gün dozunda budesonid artı 24 mcg/gün formoterol. İlaç kombinasyonunu alan hastalar gündüz ve gece semptomlarında daha fazla iyileşme, FEV'de artış yaşadı 1 ve POS. Şiddetli ve hafif astım alevlenmelerinin sayısı, yüksek doz budesonid ile sırasıyla %49 ve %37 ve düşük doz budesonid ve formoterol ile sırasıyla %26 ve %40 azaldı, ancak alevlenmelerdeki en büyük azalma, yüksek doz budesonid ve formoterol alan hastalarda gözlenmiştir (%63 ve %62).
Kombinasyon tedavisi almanın arka planına karşı inflamasyonun "maskelenmesi" eksikliğinin kanıtı b2 Alevlenme sayısında bir artış olmamasına ek olarak, ICS'li uzun etkili agonistler, yakın zamanda morfolojik çalışmalardan elde edilen verilerle doğrulanmıştır. M.Sue-Chu ve ark. 12 haftalık prospektif bir çalışmada, astımlı hastalarda düşük doz budesonide (400 mcg/gün) kıyasla salmeterol 100 mcg/gün ve flutikazon 400 mcg/gün ile tedavinin, bronş biyopsisi : submukozal tabakadaki mast hücrelerinin sayısında azalma (pAD Kombinasyon Tedavisinde Yüksek Verimlilik b2 ICS'li uzun etkili agonistler, örneğin salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100, 50/250, 50/500 ve budesonid/formoterol 160/4.5, 320/9) sabit ilaç kombinasyonlarının oluşturulması için bir ön koşul olarak hizmet etti. Yürütülen klinik çalışmalar, ICS monoterapisi veya uzatılmış salımlı monoterapi ile karşılaştırıldığında bu karmaşık ilaçların etkinliğini de doğrulamıştır. b2 -agonistler.
uzun süreli yap B 2 -agonistler BA'lı hastaların öldürücülüğünü etkiler mi?
İÇİNDE son yıllar Düzenli inhale alımı arasındaki ilişki hakkında çok fazla tartışma olmuştur. b2 -agonistler ve AD'de olumsuz sonuç riski. Yeni Zelanda ve Kanada'daki vaka kontrol çalışmaları, düzenli olarak ilaç kullanan hastalarda ölüm riskinin önemli ölçüde arttığını göstermiştir. b2 -agonistler. Bu fenomenin açıklaması, iltihaplanmanın kalıcılığıdır. solunum sistemi ve ilaçların bronkodilatör etkisine rağmen astım alevlenmesi riski. Uzun süreli bronkodilatör etkisi göz önüne alındığında b2 -agonistler ve bazıları zamanla ilaçların bronkoprotektif etkisinin zayıflaması endişesi var: Bu ilaçlar astımlı hastaların ölümünü arttırır mı?
2.708'i salmeterol tedavisi alan 61.000 astımlı hastanın vaka öykülerinin analizine dayanarak, S. Lanes ve ark. uzun süreli sempatomimetiklerle tedavinin, hastaların bölümlere kabul edilme riskini artırmadığını gösterdi acil Bakım, astım alevlenmesi veya yoğun bakım ünitelerine kabul nedeniyle hastaneye yatışlar. Birleşik Krallık'ta yapılan başka bir vaka kontrol çalışmasında da şiddetli kronik astımı olan hastalarda ölümcüle yakın astım gelişimi üzerinde salmeterolün hiçbir etkisi bulunmadı (göreceli risk - RR - 1.42; %95 güven aralığı - GA - 0.49-4.10 ; p = 0.52 ). R.Beasley ve ark. b2 -agonistlerin astımlı hastaların öldürücülüğü ve morbiditesi üzerinde etkili olduğu da doğrulanmamıştır. b2 Uzun etkili agonistler, astım kontrolünü önemli ölçüde bozar veya şiddetli alevlenmelerin sıklığını artırır. Bu nedenle, birikmiş verilere dayanarak, uzun süreli düşünmek için bir neden vardır. b2 -agonistler astımlı hastaların uzun süreli tedavisinde güvenli ilaçlar.
Uzun süre almak için endikasyonlar B 2 -agonistler
şu anda uzatılmış b2 -Agonistler, halihazırda düşük doz İKS kullanan ve halen günde bir defadan fazla astım semptomları, haftada bir defadan fazla gece semptomları ve POS veya FEV göstergeleri olan astımlı hastalara önerilir. 1 b2 uzun etkili agonistler, kombinasyon tedavisi daha çok tercih edilir. Astım seyrini kontrol etmek için ilaçların iki kez (salmeterol 50 mcg veya formoterol 12 mcg) ve sadece ICS ile kombinasyon halinde reçete edilmesi önerilir. Bu sınıftaki ilaçların epizodik (durumsal) kullanımı gibi durumlarda da mümkündür.

Son 10 yılda, uzun etkili β2-agonistler, Uluslararası standartlar bronşiyal astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı tedavisi. Bronşiyal Astım için Küresel Strateji'nin ilk versiyonunda bu ilaçlara ikinci basamak ilaçlar rolü verilmişse, o zaman GINA 2002'nin yeni versiyonunda uzun etkili β 2 -agonistleri artan günlük dozlara bir alternatif olarak kabul edilmektedir. inhale glukokortikosteroidler ile anti-inflamatuar tedaviye yetersiz hasta yanıtı ve kontrol bronşiyal astımı egzersiz yapamama. Aynı zamanda, uzun etkili β2-agonistlerinin atanması her zaman bir sonraki artıştan önce gelmelidir. günlük doz inhale glukokortikosteroidler. Bunun nedeni, kontrolsüz bronşiyal astım için inhale glukokortikosteroidlerle tedavi rejimine uzun etkili β2-agonistlerinin dahil edilmesinin, inhale glukokortikosteroidlerin günlük dozunu 2 kat veya daha fazla artırmaktan daha etkili olmasıdır. Bununla birlikte, uzun etkili β2-agonistleri ile uzun süreli tedavi, bronşiyal astımda kalıcı inflamasyonu etkilemiyor gibi görünmektedir ve bu nedenle kullanımları, her zaman inhale glukokortikosteroidlerin atanması ile birleştirilmelidir.

Uzun etkili inhale β2-agonistleri arasında salmeterol ve formoterol (12 saatten fazla) bulunur. Çoğu inhale kısa etkili β2-agonistin etkisi 4 ila 6 saat sürer Formoterol gibi salmeterol bronşiyal düz kasları gevşetir, mukosil-par klirensini arttırır, vasküler geçirgenliği azaltır ve mast hücrelerinden ve bazofillerden aracıların salınımını etkileyebilir. . Biyopsi örneklerinin incelenmesi, uzun etkili inhale β2-agonistlerinin tedavisinde bronşiyal astımlı hastalarda hava yollarında kronik inflamasyon belirtilerinin aslında artmadığını göstermektedir. uzun süreli kullanım Bu ilaçların hafif bir anti-inflamatuar etkisi bile vardır. Ayrıca salmeterol, bronkokonstriksiyona neden olan faktörlere karşı uzun süreli (12 saatten fazla) koruma sağlar. Formoterol tam bir β 2 reseptör agonisti iken salmeterol kısmi bir agonisttir, ancak klinik önemi bu farklılıklar net değildir. Formoterol, salmeterolden daha hızlı etki başlangıcına sahiptir, bu da onu hem semptomatik rahatlama hem de önleme için daha uygun hale getirir, ancak bir kurtarma ajanı olarak etkinliği ve güvenliği daha fazla çalışma gerektirir.

Salmeterol (özellikle, salmeter, Dr. Reddy's Laboratories), diğer sempatomimetiklere kıyasla β2 reseptörleri için daha yüksek bir özgüllük sergiler.İlacın bronkodilatör etkisi inhalasyondan 10-20 dakika sonra kendini gösterir.1) 180 dakika içinde artar ve klinik olarak önemli bronkodilatör etki 12 saat devam eder Salmeterolün lipofilisitesi, ilacın hücre zarlarına hızlı penetrasyonuna katkıda bulunan salbutamolden 10.000 kat daha yüksektir.Salmeterol mast hücreleri üzerinde stabilize edici bir etkiye sahiptir, histamin salınımını inhibe eder, azaltır pulmoner kılcal damarların inhale glukokortikosteroidlerden daha fazla geçirgenliği, T-lenfositler tarafından sitokin üretimini azaltır, TNF-a'nın IgE'ye bağlı sentezini ve lökotrien C4 ve prostaglandin D'nin salınımını inhibe eder.

Bronşiyal astımlı hastaların çoğunda, ilacı günde 2 kez 50 mcg'lik bir dozda reçete ederken semptom kontrolünü sağlamak mümkündür. Büyük bir randomize çalışma, 12 hafta boyunca salmeterol alımına sabah tepe ekspiratuar akış hızında (PEF) başlangıca kıyasla %7.1'lik bir artışın eşlik ettiğini gösterdi (p

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan kişilerde, salmeterol genellikle günde 2 kez 50 mcg dozunda reçete edilir. 3 büyük randomize, plasebo kontrollü çalışmanın sonuçları, hastalığın semptomlarının şiddetinde önemli bir azalma ve FEV 1'de bir iyileşme ortaya koydu. Çalışma sırasında ilaca tolerans belirtisi yoktu, alevlenmelerin sıklığı plasebo grubundan farklı değildi. Bununla birlikte, salmeterol alırken yaşam kalitesinde önemli bir iyileşme, onu kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda tedavi rejimine dahil etmeyi makul kılmaktadır.

Nispeten yavaş gelişen etkisi nedeniyle, bronşiyal astımın akut semptomlarının giderilmesi için salmeterol önerilmez; bu durumda kısa etkili inhale bronkodilatörler tercih edilir. Doktor, günde iki kez (sabah ve akşam) salmeterol reçete ederken, hastaya sürekli salmeterol alımına paralel olarak akut gelişen semptomların tedavisi için ek olarak kısa etkili bir β 2 -agonist inhaler sağlamalıdır.

Bronkodilatörlerin, özellikle kısa etkili β2-agonistlerin inhale formlarının artan sıklığı, bronşiyal astımın tedavi edilebilirliğini azaltır. Reçete edilen kısa etkili bronkodilatörlerin etkinliğinde bir azalma olması veya ilacı alma sıklığının artması durumunda tıbbi yardım alma ihtiyacı konusunda hasta uyarılmalıdır. Bu durumda, bir inceleme gereklidir, bundan sonra anti-inflamatuar tedaviyi arttırmak için önerilerde bulunulur (örneğin, inhalasyon şeklinde veya oral olarak daha yüksek dozlarda kortikosteroidler). Bu durumda günlük salmeterol dozunun arttırılması doğru değildir.

Salmeterol, önerilen dozda (iki inhalasyon) günde iki defadan (sabah ve akşam) fazla alınmamalıdır. Resepsiyon büyük dozlar inhale veya oral salmeterol (önerilen dozun 12-20 katı), ventriküler aritmi oluşumunun başladığını gösteren QT aralığının klinik olarak anlamlı bir şekilde uzamasına yol açacaktır. Önerilen dozlarda salmeterolün kardiyovasküler sistem üzerinde etkisi yoktur. Tüm sempatomimetik ilaçların neden olduğu kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemlerinin işlevlerinin ihlali (artan kan basıncı, taşikardi, ajitasyon, EKG değişiklikleri), salmeterol aldıktan sonra nadir durumlarda gözlenir. Bu tür etkiler nadirdir ve ortaya çıkarsa ilaç kesilmelidir. Bununla birlikte, salmeterol, tüm sempatomimetikler gibi, kardiyovasküler bozuklukları, özellikle koroner yetmezliği, aritmileri, hipertansiyonu olan hastalara dikkatle reçete edilir; konvülsif sendromlu kişiler, tirotoksikoz, sempatomimetik ilaçlara yetersiz yanıt.

Salmeterol, inhale veya oral kortikosteroidlerin veya sodyum kromoglikatın yerine kullanılamaz ve salmeterol daha fazla rahatlama sağlasa bile hasta bu ilaçları almayı bırakmaması konusunda uyarılmalıdır.

Salmeterol inhalasyonu, paradoksal bronkospazm, anjiyoödem, ürtiker, döküntü, hipotansiyon, kollaptoid reaksiyon ve stridor ve asfiksiye yol açan laringospazm, tahriş veya laringeal ödem semptomları şeklinde akut aşırı duyarlılık ile komplike olabilir. Bronkospazmın hayatı tehdit eden bir durum olması nedeniyle, hasta ilacın olası kesilmesi ve alternatif tedavi atanması konusunda uyarılmalıdır.

Yürütülen çok merkezli çalışmalar, uzun etkili β2-agonistlerinin yüksek verimliliğini kanıtlamaktadır. Bu ilaçların görünümü, bronko-obstrüktif hastalıkların tedavisine yönelik yaklaşımları önemli ölçüde değiştirmiştir. Salmeterin ilaca maruz kalma şemasına dahil edilmesi, özellikle ilacın sadece verimlilik ve güvenlik açısından değil, aynı zamanda maliyet açısından da avantajları olduğu için, kronik bronko-obstrüktif patolojinin uzun vadeli temel tedavisinin sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirecektir.

(Lapteva I.M. Belarus Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı Göğüs Hastalıkları ve Fizyoloji Araştırma Enstitüsü. Yayın: "Tıbbi Panorama" No. 10, Kasım 2004)

İnhale beta-agonistleri kullanırken, taşikardi ve titreme en yaygın olanıdır. β-adrenerjik reseptörlerin kısmi agonistleridir. Beta-2-agonistler etki sürelerine göre kısa etkili ve uzun etkili ilaçlar olarak ikiye ayrılır. Beta-2 adrenerjik reseptörler - β2 adrenerjik reseptörler, adrenerjik reseptörlerin alt tiplerinden biridir. β-reseptörlerinin farklı alt tiplerine bağlanma yeteneğine bağlı olarak, β1- ve β2-agonistleri izole edilir.

Yüksek beta-2 seçiciliği, özellikle kalp üzerinde minimum yan etki riski sağlar. Bazı durumlarda antikolinerjikler beta-2-agonistlerle kombinasyon halinde kullanılır. Ana kombine müstahzarlar beta-2-agonistleri ile ipratropium: ipratropium/fenoterol (Berodual®) ve ipratropium/salbutamol (Combivent®).

İntravenöz aminofilin, nebulize beta-2-agonist formlarına toleranslı şiddetli astım ataklarının hafifletilmesinde önemli bir rol oynar. Adrenalin evrensel bir agonisttir. Norepinefrin - sadece 3 - α1, α2 ve β1. Dopamin - sadece 1 - β1-adrenerjik reseptörler. Beta-adrenomimetikler ve beta-blokerler arasındaki bir ara bağlantı, dahili sempatomimetik aktiviteye sahip beta-blokerler olarak adlandırılır.

Beta-agonistlerin yan etkileri

Parenteral kullanımda, tüm bu fenomenler daha belirgindir. Seçici olmayan beta-agonistler, bronşların düz kaslarını gevşetirken kalp kasılmalarının gücünü ve sıklığını arttırır. Beta2-agonistleri hem parenteral hem de oral olarak reçete edilir, ancak inhalasyonlar en etkilidir.

β-adrenerjik reseptörlerin uyarılmasına neden olan ve vücudun temel işlevleri üzerinde önemli etkisi olan biyolojik veya sentetik maddeler. Bu birçok fizyolojik etkiyi beraberinde getirir. Ancak herhangi bir doping gibi kontrolsüz kullanımları sağlığa onarılamaz zararlar verebilir.

Kalpte, β2-adrenerjik reseptörlerin uyarılması, kasılmalarda ve taşikardide artışa neden olur. Seçici olmayan β1, β2-agonistleri: bronşiyal astımı, hasta sinüs sendromunu ve kardiyak iletim bozukluklarını tedavi etmek için izoprenalin ve orsiprenalin kullanıldı. 1-agonistler: dopamin ve dobutamin pozitif inotropik etkiye sahiptir. Sınırlı kullanımları vardır ve miyokard enfarktüsü, miyokardit ile ilişkili akut kalp yetmezliğinde kısa bir süre için reçete edilirler.

Beta-agonistlerin tıpta kullanımı

Beta blokerler - Beta blokerler, insan vücuduna verildiğinde beta-adrenerjik reseptörleri bloke eden bir grup farmakolojik ilaçtır. Bu reseptörler esas olarak epinefrine duyarlıdır, norepinefrinin üzerlerinde çok az etkisi vardır, çünkü bu reseptörlerin buna afinitesi düşüktür. Tüm adrenerjik reseptörler GPCR'lerdir. Adrenalin ve norepinefrine yanıt verirler.

Nebulizatör tedavisi için FENOTEROL (Berotek) ve Berotek çözümü, kısa etkili bir seçici beta-2 agonistidir. Bronkodilatör etkisi 3-4 dakikada ortaya çıkar ve maksimum etkisine 45 dakikada ulaşır.

Seçici β2-agonistler

Beta-2-agonistleri kullanırken, el titremesi, ajitasyon, baş ağrısı, kalp hızında telafi edici artış, kardiyak aritmiler, arteriyel hipertansiyon. Ardından nebulizatör ve nozullar 120°C'de ve 1.1 atmosferde bir otoklavda sterilize edilir (OST 12-21-2-85).

β-adrenerjik reseptörlerin fizyolojik rolü

Bu tür ilaçların kardiyovasküler sistem üzerindeki yan etkileri en aza indirilir. İlacın uzun süreli etkisi, inhalasyon kullanımı ile neredeyse tamamen korunur. Rusya'da en yaygın antikolinerjik ilaç ipratropium bromürdür (Atrovent®). Avantaj, böyle bir kombinasyonun sinerjiye sahip olması ve kurucu bileşenlerin yan etki riskini azaltmasıdır.

SENDROMLAR VE ACİL SOLUNUM HASTALIKLARI.

Bu ilaçlar esas olarak şiddetli astım ataklarının karmaşık tedavisinin bir parçası olarak kullanılır - bir nebülizör yoluyla soluma. Metilksantinlerden teofilin ve aminofilin bronşiyal astım tedavisinde kullanılır. Vücuttaki adrenoreseptörler 4 alt tipe ayrılır: α1, α2, β1 ve β2 ve vücutta biyolojik olarak sentezlenen üçünün hedefidir. aktif maddeler: epinefrin, norepinefrin ve dopamin. Genellikle bu, profesyonel sporcular, özellikle bisikletçiler tarafından kullanıldı.

Tıbbi rehber, Moskova ve Rusya'nın diğer şehirlerindeki ilaç ve ilaç pazarı ürünlerinin fiyatlarını içerir. β2-adrenomimetiklere bağımlılık gelişir (bronşları “açık tutmak” için dozu sürekli arttırmanız gerekir). Dozu artırmak aritmilere ve kalp durması riskine yol açar. Bazen dekompanse kalp hastalığı ve koroner arter hastalığı ile kronik kalp yetmezliğinin alevlenmesi için kullanılırlar. Bu ilaç grubunun uzun süreli uygulanması mortalitenin artmasına neden olur.

Adrenoreseptörler - Adrenoreseptörler, adrenerjik maddeler için reseptörlerdir. 1. Şikayetler ve tıbbi geçmiş. Bu semptomların astım için risk faktörleriyle ilişkisi (bkz. astım için risk faktörleri). Hasta veya yakınlarının yerleşik astım veya diğer alerjik hastalık öyküsü var. Zorlanmış pozisyon, yardımcı solunum kaslarının solunum eylemine katılımı, akciğerler üzerinde uzaktan ve/veya oskültasyon sırasında duyulan kuru hırıltılar.

2-adrenerjik reseptörler bronşlarda, iskelet kaslarında, rahimde, kalpte, kan damarlarında, merkezi sinir sisteminde ve diğer organlarda bulunur. Bir β-agonistine bağlandıklarında, ATP'yi siklik AMP'ye (cAMP) dönüştüren adenilat siklazın G-proteini (GTP-bağlayıcı protein) aracılığıyla bir aktivasyon vardır. Bu grup, yalnızca beta-adrenerjik reseptörleri uyaran adrenomimetikler içerir. β-adrenerjik reseptörlerin kısmi agonistlerinin bronkospazma neden olma yetenekleri daha az olduğundan, obstrüktif akciğer hastalıkları ile kombinasyon halinde iskemik kalp hastalığı veya aritmiler için reçete edilirler.

Bazı durumlarda antikolinerjikler beta-2-agonistlerle kombinasyon halinde kullanılır. Ancak BA tedavisinde kombine ilaçlar nadiren kullanılmaktadır. beta-2 agonistleri veya ipratropium bromür gibi standart ilaçlarla tedavi daha etkilidir ve her ilacın seçici dozlanmasına izin verir. Avantaj, böyle bir kombinasyonun sinerjiye sahip olması ve kurucu bileşenlerin yan etki riskini azaltmasıdır. Kombinasyon tedavisi ayrıca monoterapiye kıyasla daha büyük bir bronkodilatör etki ile sonuçlanır ve süresini önemli ölçüde uzatabilir. İpratropium'un beta-2-agonistleri ile ana kombine preparatları, ipratropium/fenoterol (Berodual®) ve ipratropium/salbutamol (Combivent®)'dir. Bu ilaçlar esas olarak şiddetli astım ataklarının karmaşık tedavisinin bir parçası olarak kullanılır - bir nebülizör yoluyla soluma.

İtibaren metilksantinler bronşiyal astım ilaçları tedavisinde teofilin ve aminofilin kullanılır.

Bu ilaçların aşırı dozda alınmasıyla ortaya çıkabilecek bir dizi olumsuz yan etki nedeniyle, kandaki teofilin konsantrasyonunun izlenmesi gerekir. Aminofilin (teofilinin kendisinden 20 kat daha fazla çözünür olan bir teofilin ve etilendiamin karışımı) damardan çok yavaş bir şekilde (en az 20 dakika) uygulanır. İntravenöz aminofilin, nebulize beta-2-agonist formlarına toleranslı şiddetli astım ataklarının hafifletilmesinde önemli bir rol oynar. Aminofilin ayrıca kalp yetmezliği olan hastalarda astım veya bronşit ile kombine edildiğinde, pulmoner dolaşımda hipertansiyon ile birlikte kullanılır. Vücutta, aminofilin serbest teofilin salgılar.