Chronická vírusová hepatitída C u dospelých. Vplyv RBV na bezpečnosť liečby

Optimálne kombinácie perorálnych činidiel na eradikáciu vírusu hepatitídy C: úloha ribavirínu

1 Katedra hepatológie a gastroenterológie, Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, Francúzsko; 2 Klinika hepatológie a gastroenterológie, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, Francúzsko

abstraktné

Moderné úplne perorálne režimy bez interferónu dosahujú trvalú virologickú odpoveď (SVR) v 90 % prípadov a skracujú trvanie liečby na 12 týždňov. u väčšiny pacientov s chronickou hepatitídou C, vrátane pacientov s cirhózou pečene a bez nej, predtým neliečených a už liečených. Existuje mnoho kombinácií priamo pôsobiacich antivírusových liekov (DAA), ktoré môžu dosiahnuť optimálnu rovnováhu medzi účinnosťou a bezpečnosťou terapie. Každý z týchto režimov môže byť modifikovaný rôznymi spôsobmi, vrátane použitia ribavirínu (RBV). Pri použití kombinácií na báze sofosbuviru (SOF) je použitie RBV rozumné v nasledujúcich situáciách: u pacientov infikovaných vírusom hepatitídy C (HCV) genotypu 1, ktorí už podstúpili liečbu a majú cirhózu alebo dekompenzovanú cirhózu pečene a u pacientov infikovaných HCV genotypu 3 s cirhózou pečene. V týchto situáciách môže pridanie RBV skrátiť trvanie liečby na 12 týždňov. vo väčšine prípadov, čo vedie k zníženiu jeho nákladov. Potreba RBV u pacientov s cirhózou liečených SOF a simeprevirom zostáva ešte objasnená. RBV sa odporúča pri liečbe všetkých pacientov infikovaných HCV genotypu 1a, ktorí dostávajú kombináciu troch DAA: paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir. Vo všeobecnosti pridanie RBV do rôznych kombinácií DAA mierne zvyšuje riziko anémie. Závažná anémia je však zriedkavá a dobre reaguje na zníženie dávky RBV bez ovplyvnenia SVR.

V praxi, pretože RBV je lacný a dobre tolerovaný v kombinácii s režimami bez interferónu, zostáva účinným nástrojom na zlepšenie režimov hepatitídy C a optimalizáciu ich výsledkov.

© 2015 Európska asociácia pre štúdium pečene.

Kľúčové slová: ribavirín, priamo pôsobiace antivirotiká, bez interferónu, sofosbuvir.

Skratky: ASV, asunaprevir; APRI - aspartátaminotransferáza/index krvných doštičiek; DCV - daklatasvir; HCV - vírus hepatitídy C; IFN - interferón; LDV - ledipasvir; PegIFN - peginterferón; RBV - ribavirín; SMV - simeprevir; SOF - sofosbuvir; GFT - guanozíntrifosfát; IMPDH - inozínmonofosfátdehydrogenáza; DAA - priamo pôsobiace antivirotiká; SVR - trvalá virologická odpoveď; CHC - chronická hepatitída C.

Úvod

Chronická hepatitída C (CHC) sa vyskytuje s progresívnym poškodením pečene, ktoré môže viesť k rozvoju cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu. Podľa súčasných odhadov trpí CHC asi 130 – 150 miliónov ľudí s úmrtnosťou 350 000 prípadov ročne. Doteraz bolo identifikovaných 7 genotypov vírusu hepatitídy C (HCV), z ktorých genotyp 1 je celosvetovo najrozšírenejší.

Súčasnou liečbou CHC je sofosbuvir (SOF), analóg uridínového nukleotidu, ktorý inhibuje neštrukturálnu proteínovú polymerázu 5B (NS5B) a používa sa v kombinácii s inými liekmi vrátane pegylovaného interferónu (PegIFN), ribavirínu (RBV) a priameho pôsobiace antivirotiká (PPPD). Použitie režimov bez interferónu založených na SOF vedie k zvýšeniu frekvencie trvalej virologickej odpovede (SVR) o viac ako 90 % na pozadí skrátenia trvania liečby (≥ 12 týždňov). Na schválenie iných režimov bez interferónu sa čaká na základe výsledkov štúdií fázy III, o ktorých sa zistilo, že sú rovnako účinné ako režimy bez interferónu obsahujúce SOF.

Kombinovaná liečba s RBV významne zvýšila mieru odpovede na PegIFN tým, že zabránila relapsom. RBV bola dôležitou súčasťou režimov založených na PegIFN, ktoré zahŕňajú proteázové inhibítory prvej generácie používané na prevenciu virologického prelomu alebo relapsu, ale údaje zo štúdií fázy II skúmajúcich režimy bez interferónu založené na DAA naznačujú, že zaradenie RBV do režimu sa nevyžaduje vždy . Hoci je RBV v neprítomnosti PegIFN menej toxický, je teratogénny a spôsobuje hemolytickú anémiu. Účelom tohto prehľadu bolo preto identifikovať populácie pacientov, pre ktoré zostávajú odporúčania na používanie RBV ako súčasť rôznych režimov DAA, ktoré sú v súčasnosti schválené alebo sa očakáva, že budú schválené v blízkej budúcnosti.

Mechanizmus účinku ribavirínu

K vymiznutiu (vyliečeniu) infikovaných buniek (druhá fáza krivky) na pozadí antivírusovej terapie dochádza pod vplyvom mnohých parametrov, z ktorých niektoré možno modifikovať tak, aby sa optimalizovala odpoveď na liečbu. Tieto zahŕňajú antivírusovú účinnosť kombinácie liekov, trvanie liečby a použitie RBV. Pacienti s pomalým poklesom krivky do druhej fázy (ako napr. pacienti s nepriaznivým genotypom IL28B, cirhózou pečene, HCV genotyp 3 alebo 1a atď.) teda vyžadujú režim s výraznejšou antivírusovou účinnosťou na primerané obdobie času. Okrem toho môže byť použitie RBV účinné tak pri skrátení trvania liečby, ako aj pri zvýšení miery SVR počas daného trvania liečby. Je to spôsobené zrýchlením druhej fázy znižovania vírusovej záťaže pri RBV doposiaľ neznámym mechanizmom u pacientov, ktorí dosiahli účinnú vírusovú supresiu režimami bez interferónu.

Zistilo sa, že RBV môže spôsobiť výrazný, stredný alebo prechodný antivírusový účinok u významnej časti pacientov, ktorí ho dostávajú ako monoterapiu. Okrem toho sa na pozadí monoterapie RBV pozoroval pokles hladiny alanínaminotransferázy v sére, ktorý nezávisel od antivírusovej aktivity lieku. Navrhuje sa množstvo možných mechanizmov priamej supresie vírusovej RNA polymerázy liekom. Avšak mierny antivírusový účinok monoterapie RBV in vivo robí túto hypotézu (priama inhibícia RNA polymerázy) nepravdepodobnou. Predpokladá sa, že antivírusová aktivita RBV je spôsobená vyčerpaním intracelulárnej zásoby guanozíntrifosfátu spôsobeného supresiou inozínmonofosfátdehydrogenázy (IMPDH) pôsobením lieku. Avšak iné silné špecifické inhibítory IMPDH, používané samostatne alebo v kombinácii s RBV alebo IFN, významne neovplyvňujú replikáciu HCV u pacientov s CHC. To naznačuje, že potlačenie IMPDH nesúvisí s antivírusovou aktivitou RBV. U pacientov infikovaných HCV, ktorí dostávajú RBV, koncept mutagénnych vlastností RBV, čo vedie k rozvoju „katastrofy chýb“, tj narušeniu distribúcie mutantných variantov v kvázidruhoch a vzniku generácie neživotaschopných boli tiež študované vírusové populácie. Dosiahli sa však protichodné výsledky. Nedávno sa však uskutočnila štúdia, v ktorej sa analýza mutácií vyvolaných RBV uskutočnila pomocou vysoko citlivej metódy hlbokého sekvenovania. V tejto štúdii sa zistilo, že RBV je mutagénny na HCV indukciou nukleotidovej substitúcie, čo by mohlo vysvetliť antivírusovú aktivitu RBV. Mutagenéza vyvolaná RBV však nevysvetľuje vývoj biochemickej odpovede. Nakoniec, hypotéza, že RBV môže pôsobiť ako stimulačný faktor pre IFN signalizáciu zvýšením indukcie IFN-stimulovaných génov, nebola in vivo potvrdená. Rozdiel medzi antivírusovou a biochemickou odpoveďou na RBV teda naznačuje, že RBV môže pôsobiť rôznymi mechanizmami. Priamy antivírusový účinok lieku je zároveň čiastočne spôsobený jeho mutagénnymi vlastnosťami a nepriamy biochemický účinok sa realizuje neznámym mechanizmom.

Účinok RBV na účinnosť liečby u pacientov bez cirhózy infikovaných HCV genotypu 1

Režimy založené na sofosbuvire

In vitro bola preukázaná výrazná pangenotypová aktivita SOF proti HCV (genotypy 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a) pri koncentráciách, ktoré potlačili replikáciu vírusu o 50 %, čo sa rovná 0,014–0,11 µmol. Štúdie in vitro využívajúce kombinácie liekov preukázali aditívnu interakciu medzi SOF a IFN. Pre kombináciu SOF a RBV sa zistil len malý synergizmus. Vo fáze II štúdie ELECTRON však všetkých 10 predtým neliečených pacientov infikovaných HCV genotypov 2 a 3, ktorí dostávali terapiu SOF + RBV počas 12 týždňov, dosiahlo SVR do 24. týždňa (SVR24). Ďalších 10 predtým neliečených pacientov infikovaných HCV genotypmi 2 a 3 dostávalo SOF monoterapiu počas 12 týždňov a iba 6 z nich dosiahlo SVR24. V tejto skupine malo všetkých 10 pacientov rýchlu odpoveď a nedetegovateľnú hladinu HCV RNA do 4. týždňa liečby, ktorá pretrvávala počas zvyšku liečebného obdobia. U 4 pacientov došlo po ukončení liečby k relapsu. Napriek obmedzenej štatistickej významnosti štúdie v dôsledku malej veľkosti vzorky tieto výsledky zdôrazňujú dôležitú úlohu RBV pri prevencii relapsov a udržiavaní antivírusovej odpovede.

sofosbuvir a ribavirín

Nezávislá štúdia hodnotila SOF v kombinácii s RBV počas 24 týždňov. u neliečených pacientov infikovaných HCV genotypu 1. V druhej časti štúdie bolo 50 pacientov randomizovaných na podávanie SOF v kombinácii s RBV, ktorý bol podávaný buď v závislosti od telesnej hmotnosti alebo v nízkej dávke 600 mg/deň. Miera SVR24 bola 68 % u pacientov liečených RBV na základe telesnej hmotnosti a iba 48 % u pacientov liečených nízkou dávkou RBV. Vzhľadom na nízky pomer nákladov a prínosov sa však táto stratégia neodporúča pacientom infikovaným HCV genotypu 1.

Sofosbuvir a ledipasvir

Tri štúdie fázy III hodnotili kombináciu SOF s ledipasvirom (LDV) (inhibítor NS5A) s RBV a bez RBV (1 000 mg/deň u pacientov s hmotnosťou menej ako 75 kg a 1 200 mg/deň u pacientov s hmotnosťou 75 kg alebo viac). v rôznych skupinách pacientov infikovaných HCV genotypu 1 (tabuľka 1). Dôležité je, že tieto štúdie boli nedostatočné na porovnanie odpovedí na režimy s a bez RBV alebo na účinnosť liečby po 12 a 24 týždňoch. U predtým neliečených pacientov bez cirhózy infikovaných HCV genotypu 1 režim SOF + LDV počas 8 týždňov. bola rovnako účinná ako SOF + LDV s RBV počas 8 týždňov. a režim SOF + LDV počas 12 týždňov. Miera SVR bola 94 % vs. 93 % vs. 95 %. U neliečených pacientov s alebo bez cirhózy pečene infikovaných HCV genotypu 1 režim SOF + LDV počas 12 týždňov. bola rovnako účinná ako SOF + LDV s RBV počas 12 týždňov. a SOF + LDV alebo SOF + LDV + RBV počas 24 týždňov. (99 vs. 97 vs. 98 vs. 99 %). U pacientov bez cirhózy nemala suplementácia RBV žiadny vplyv na SVR. Tretia štúdia hodnotila účinnosť rovnakých režimov ako prvé 2 štúdie, ale u predtým liečených pacientov s cirhózou alebo bez nej. Miery SVR boli podobné s RBV a bez nej (96 % a 99 % počas 12 a 24 týždňov) a bez (94 % a 99 % počas 12 a 24 týždňov, v uvedenom poradí). U pacientov bez cirhózy použitie RBV neovplyvnilo SVR. Na základe vyššie uvedeného možno u pacientov bez cirhózy pečene infikovaných HCV genotypu 1 použiť SOF a LDV bez RBV.

Sofosbuvir a daklatasvir

Daklatasvir (DCV) je silný pangenotypový inhibítor NS5A s antivírusovou aktivitou proti HCV genotypom 1-6, ktorý sa používa v kombinácii s SOF na liečbu CHC. Účinnosť tejto kombinácie (SOF + DCV) s RBV a bez RBV (1 000 mg/deň u pacientov s hmotnosťou nižšou ako 75 kg a 1 200 mg/deň u pacientov s hmotnosťou 75 kg alebo viac) sa skúmala predovšetkým u pacientov bez cirhózy pečene infikovaných vírus genotypu 1. Pacienti boli randomizovaní do skupín dostávajúcich SOF + DCV s a bez RBV počas 12 týždňov. (82 predtým neliečených pacientov) alebo 24 týždňov. (41 pacientov, ktorí predtým hlásili zlyhanie terapie počas liečby telaprevirom alebo boceprevirom v kombinácii s IFN a RBV). U neliečených pacientov bola miera SVR12 100 % v skupine SOF + DCV a 95 % v skupine SOF + DCV + RBV. V skupine pacientov, u ktorých sa predtým vyskytlo virologické zlyhanie pri liečbe inhibítorom proteázy, boli miery SVR12 100 % a 95 % v skupinách SOF + DCV a SOF + DCV + RBV, v uvedenom poradí. V nekontrolovanej kohorte pacientov v reálnej klinickej praxi bola miera SVR4 100 % u 20 pacientov s ťažkou fibrózou (ale bez cirhózy, fibróza v štádiu na základe neinvazívnych markerov), infikovaných HCV genotypu 1, ktorí dostávali SOF + DCV bez RBV počas 12 týždňov. . Vzhľadom na malý počet pacientov liečených týmto režimom nemožno vyvodiť žiadne definitívne závery týkajúce sa účinnosti suplementácie RBV. Tieto predbežné výsledky však naznačujú, že nie je potrebné pridávať RBV k tejto kombinácii.

Sofosbuvir a simeprevir

V štúdii COSMOS sa zistila účinnosť kombinácie SOF a simepreviru (SMV), inhibítora proteázy, s alebo bez RBV počas 12 alebo 24 týždňov. bol hodnotený u pacientov bez závažnej fibrózy, infikovaných HCV genotypu 1, ktorí predtým nedostali liečbu alebo nedosiahli odpoveď na predchádzajúcu liečbu. SVR12 sa dosiahlo u 98 (91 %) zo 108 pacientov liečených RBV a u 56 (95 %) z 59 pacientov neliečených RBV. Miery SVR12 boli podobné bez ohľadu na predchádzajúci stav liečby (38 zo 40 pacientov bez predchádzajúcej liečby oproti 116 zo 127 pacientov, ktorí nereagovali) a trvanie liečby (77 z 82 pacientov po 12 týždňoch liečby oproti 77 z 85 pacientov po 24 týždňoch liečby). terapie). Ani RBV, ani trvanie liečby nemali jasný vplyv na mieru SVR u pacientov infikovaných HCV s polymorfizmom Gln80Lys na začiatku liečby. U pacientov infikovaných HCV genotypom 1a bola vysoká miera SVR, bez ohľadu na prítomnosť polymorfizmu Gln80Lys na začiatku liečby, au pacientov infikovaných HCV genotypom 1b. Tieto výsledky boli potvrdené v klinickom skúšaní fázy III u pacientov bez cirhózy. Zdá sa teda, že pridanie RBV nezvyšuje účinnosť terapie u pacientov bez závažnej fibrózy, bez ohľadu na predchádzajúci stav terapie alebo podtyp HCV. Túto kombináciu možno odporučiť ako režim bez RBV pre všetkých pacientov infikovaných HCV genotypu 1, najmä pre pacientov bez cirhózy.

Režimy založené na paritaprevire

Režim AbbVie zahŕňa paritaprevir (predtým ABT-450)/ritonavir s fixnou dávkou ombitasviru (predtým ABT-267) v jednorazovej dávkovej forme a dasabuvir (predtým ABT-333) (3-DAA) s telom RBV na základe hmotnosti (1 000 mg/deň u pacientov s hmotnosťou nižšou ako 75 kg a 1 200 mg/deň u pacientov s hmotnosťou 75 kg alebo viac), alebo bez nej. Paritaprevir, inhibítor HCV NS3/4A proteázy s nanomolárnou účinnosťou in vitro, sa podáva súčasne s nízkymi dávkami ritonaviru (paritaprevir/ritonavir), inhibítora CYP3A4, ktorý sám o sebe nemá žiadnu antivírusovú aktivitu. Ombitasvir je inhibítor HCV NS5A s pikomolárnou účinnosťou in vitro a dasabuvir je inhibítor HCV NS5B RNA polymerázy s nanomolárnou účinnosťou in vitro. Štyri štúdie fázy III skúmali účinnosť režimu 3-DAA u rôznych skupín pacientov infikovaných HCV genotypu 1, vrátane pacientov bez cirhózy, ktorí predtým neboli liečení, a pacientov bez cirhózy, ktorí predtým dostávali liečbu PegIFN a RBV (tabuľka 2 ). Je dôležité poznamenať, že tieto štúdie boli nedostatočné na porovnanie odpovedí na liečbu s RBV a bez nej.

Placebom kontrolovaná štúdia zahŕňala 631 pacientov bez cirhózy, infikovaných HCV genotypu 1 a predtým neliečených. V tejto štúdii na pozadí terapie podľa režimu 3-DAA + RBV počas 12 týždňov. bola vysoká miera SVR12 96,2 % (455 zo 473). Táto miera bola takmer rovnaká u pacientov infikovaných HCV genotypmi 1a (95,3 %; 307 z 322) a 1b (98 %; 148 zo 151). Na základe týchto údajov boli navrhnuté 2 veľké štúdie fázy III na vyhodnotenie účinku RBV v kombinácii s 3-DAA pri použití počas 12 týždňov. o účinnosti a bezpečnosti liečby u pacientov bez cirhózy pečene infikovaných HCV genotypu 1a alebo 1b, ktorí predtým neboli liečení. Tieto štúdie uvádzali vysoké miery SVR12 99,5 % (209 z 210) a 99,0 % (207 z 209) u pacientov infikovaných HCV genotypu 1b s a bez suplementácie RBV. To naznačuje, že RBV nezvyšuje mieru odpovede u pacientov s infekciou HCV genotypu 1b, čo im umožňuje používať režim bez RBV. U pacientov infikovaných HCV genotypu 1a bola zaznamenaná vysoká miera SVR s RBV aj bez RBV (97 %; 97 zo 100) (90,2 %; 185 z 205). Skupina bez RBV mala vyššiu mieru virologického zlyhania (7,8 % oproti 2,0 %). Rozdiel medzi skupinami naznačuje, že RBV zlepšuje účinnosť liečby u pacientov infikovaných HCV genotypu 1a, čo nám umožňuje odporučiť režim 3-DAA + RBV ako optimálnu liečbu pre týchto pacientov.

V placebom kontrolovanej štúdii s predtým liečenými pacientmi, ktorí boli liečení režimom 3-DAA + RBV počas 12 týždňov, bola miera SVR12 96,3 % (286 z 297). Miera virologického zlyhania bola takmer rovnaká medzi pacientmi infikovanými HCV genotypmi 1a a 1b: 2,9 % (5 zo 173) a 1,6 % (2 zo 123). Miery SVR12 boli podobné bez ohľadu na predchádzajúci stav liečby: 95,3 (82 z 86), 100 (65 zo 65) a 95,2 % (139 zo 146) u pacientov, u ktorých došlo k relapsu, u tých, ktorí dosiahli čiastočnú odpoveď, a u tých, ktorí nedosiahli. odpoveď, resp. Na základe týchto údajov bol prínos zahrnutia RBV do režimu 3-DAA hodnotený výlučne u pacientov bez cirhózy infikovaných genotypom 1b HCV, ktorí boli predtým liečení PegIFN a RBV. Títo pacienti boli náhodne rozdelení do skupín liečených režimom 3-DAAA počas 12 týždňov. s alebo bez RBV. V skupine bez RBV bola miera SVR12 100 % (91 z 91), čo nebolo o nič menej ako v skupine s RBV (97 %; 85 z 88). Počas liečby sa nevyskytli žiadne virologické zlyhania. Schéma s 3-DAAA na 12 týždňov. je dostatočná na dosiahnutie optimálnej odpovede na liečbu u pacientov s genotypom 1b infikovaných HCV bez cirhózy, ktorí predtým dostávali liečbu PegIFN a RBV. Na základe vyššie uvedeného, ​​režim s 3-DAA bez RBV počas 12 týždňov. je optimálnou liečbou pre pacientov infikovaných HCV genotypu 1b. Jeho použitie je sprevádzané vysokou mierou eradikácie HCV. Pacienti infikovaní HCV genotypom 1a vyžadujú plnú dávku RBV, aby sa maximalizovali šance na eradikáciu vírusu.

Režimy založené na daklatasvire

Na liečbu chronickej hepatitídy C sa DCV podával so SOF a v kombinácii s inými DAA. Randomizovaná, otvorená štúdia fázy II hodnotila 12- a 24-týždňové režimy nízkej dávky DCV (30 mg/deň) + SMV (inhibítor NS3 proteázy, 150 mg/deň) s alebo bez RBV (1 000 mg/deň deň u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg a 1200 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou 75 kg a viac), u pacientov s chronickou HCV infekciou genotypu 1, väčšinou bez cirhózy pečene. Z pacientov s HCV genotypom 1b dosiahlo SVR12 s DCV + SMV bez RBV 84,9 % a 74,5 % neliečených pacientov a 69,6 % a 95,0 % neliečených pacientov s RBV. Trvanie odpovede nemalo významný vplyv na jej frekvenciu. Pridanie RBV k režimu DCV + SMV malo tiež malý alebo žiadny vplyv na mieru SVR12: u neliečených pacientov nedošlo k zvýšeniu frekvencie SVR12 s RBV, zatiaľ čo v menšej podskupine pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď na predchádzajúcu liečbu , miera SVR12 podľa RBV na pozadí bola vyššia. U pacientov s genotypom HCV 1a viedlo použitie režimu DCV + SMV s RBV k 66,7 % odpovedi u pacientov, ktorí predtým nedostali liečbu, a bolo neúčinné u pacientov, ktorí nedosiahli odpoveď na predchádzajúcu liečbu.

Asunaprevir (ASV) je inhibítor NS3 proteázy účinný proti genotypom 1, 4, 5 a 6 in vitro. Pri predbežnom klinickom hodnotení kombinácie DCV + ASV sa dosiahli vysoké miery SVR u pacientov infikovaných HCV genotypu 1b. Avšak účinnosť v porovnaní s genotypom 1a bola obmedzená. V tejto súvislosti veľká klinická štúdia fázy III skúmala bezpečnosť a účinnosť perorálnej kombinácie DCV + ASV bez RBV počas 24 týždňov. u pacientov infikovaných HCV genotypu 1b (vrátane pacientov s cirhózou pečene), ktorí predtým nedostali liečbu, nedosiahli odpoveď na predchádzajúcu liečbu PegIFN + RBV alebo majú lekárske kontraindikácie na použitie PegIFN + RBV a/ alebo skôr zle tolerovali tento diagram. Miera SVR v tejto štúdii sa pohybovala od 82 % u pacientov, ktorí predtým nereagovali, do 91 % u predtým neliečených pacientov. Jedným z nedostatkov tejto štúdie je absencia skupiny, v ktorej by bol RBV pridaný do liečebného režimu. Je možné, že pridanie RBV by mohlo zlepšiť účinnosť liečby v podskupinách pacientov s najnižšou mierou SVR v tomto dvojzložkovom režime. Je zaujímavé, že podávanie DCV a ASV s PegIFN a RBV v 24. týždni bol sprevádzaný vysokým výskytom SVR12 (98,9 %) u pacientov infikovaných HCV genotypu 1b, ktorí nedosiahli odpoveď na predchádzajúcu liečbu. To poukazuje na prínos prídavnej liečby v tejto skupine slabo reagujúcich pacientov.

Kombinácia troch antivírusových liekov s rôznym mechanizmom účinku tiež zvyšuje bariéru rezistencie a môže zvýšiť účinnosť liečby. V tejto súvislosti bola v štúdii fázy II úspešne testovaná celoorálna kombinácia DCV, ASV a beclabuviru (BMS-791325), nenukleozidového inhibítora palcovej polymerázy (92 % SVR12). Na základe týchto výsledkov bola navrhnutá štúdia fázy III na vyhodnotenie účinnosti tejto celoorálnej kombinácie bez RBV u necirhotických pacientov infikovaných HCV genotypu 1, neliečených a predtým liečených. Celkovo SVR12 dosiahol 91 % pacientov. Zároveň bola pozorovaná vyššia miera SVR u pacientov infikovaných HCV genotypu 1a v porovnaní s genotypom 1b (100 oproti 85 – 90 %), čo naznačuje potrebu študovať účinnosť režimu obsahujúceho RBV u pacientov infikovaných HCV genotyp 1a. Kvôli obavám o bezpečnosť sa však Bristol-Myers Squibb nedávno rozhodol nezaregistrovať túto kombináciu u americkej (FDA) a európskej (EMEA) správy liekov.

Účinok RBV na účinnosť liečby u pacientov s cirhózou infikovaných HCV genotypu 1

Režimy založené na sofosbuvire

Sofosbuvir a ledipasvir

Účinnosť režimu SOF + LDV s alebo bez RBV (1 000 mg / deň u pacientov s hmotnosťou menej ako 75 kg a 1 200 mg / deň u pacientov s hmotnosťou 75 kg alebo viac) počas 12 alebo 24 týždňov. bola hodnotená u neliečených pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s cirhózou alebo bez nej. U pacientov s cirhózou (METAVIR štádium F4 alebo Ishakovo skóre 5–6; skóre FibroScan > 12,5 kPa alebo skóre Fibrotest > 0,75 a APRI > 2) bola miera SVR12 100 % pri SOF + LDV s RBV počas 12 alebo 24 týždňov. a 94 % počas liečby SOF + LDV počas 12 alebo 24 týždňov. To naznačuje pozitívny účinok RBV a tiež režim SOF + LDV + RBV počas 12 týždňov. je optimálny pre pacientov s cirhózou pečene infikovaných HCV genotypu 1, ktorí sa predtým neliečili (pozri tabuľku 1). Ďalšia štúdia hodnotila rovnaké 4 kohorty s rovnakou definíciou cirhózy pečene ako v predchádzajúcej štúdii, ale u predtým liečených pacientov s cirhózou a bez nej. Frekvencia SVR bola vo všetkých skupinách takmer rovnaká. U pacientov s cirhózou liečených 12 týždňov však bola o niečo nižšia. s pridaním RBV (82 %) a bez neho (86 %) v porovnaní s pacientmi liečenými počas 24 týždňov. s a bez RBV (100 % každý v oboch skupinách) (pozri tabuľku 1). Výsledky analýzy údajov získaných od 513 pacientov s cirhózou zaradených do rôznych štúdií fázy II-III, ktoré hodnotili účinnosť kombinácie SOF + LDV, naznačujú, že užívanie SOF + LDV počas 12 týždňov. môže postačovať na liečbu pacientov infikovaných HCV genotypu 1, ktorí sa predtým neliečili. Na druhej strane výskyt SVR12 na pozadí užívania SOF + LDV počas 12 týždňov. u pacientov s cirhózou, ktorí boli predtým liečení, to bolo 90 % v porovnaní s 96 % na pozadí liečby SOF + LDV + RBV počas 12 týždňov. a 98–100 % so SOF + LDV počas 24 týždňov, s alebo bez RBV. Režim SOF + LDV + RBV počas 12 týždňov je teda pravdepodobne najefektívnejšou a cenovo najefektívnejšou terapiou u predtým liečených pacientov s cirhózou pečene infikovaných HCV genotypu 1. Tento predpoklad podporujú aj výsledky štúdie SIRIUS, ktorá porovnávala účinnosť režimu SOF + LDV + RBV počas 12 týždňov. a kombinácie SOF + LDV počas 24 týždňov. u pacientov s cirhózou pečene infikovaných HCV genotypu 1, ktorí predtým nedosiahli odpoveď na liečbu proteázovými inhibítormi prvej generácie (v oboch skupinách bola miera SVR12 95 %). Bohužiaľ, táto štúdia nehodnotila účinnosť režimu SOF + LDV s RBV počas 12 týždňov. Miera SVR12 u 20 pacientov infikovaných HCV genotypom 1 s cirhózou (Child-Pugh B) liečených SOF + LDV počas 12 týždňov. bolo len 65 %. V inej štúdii bol SOF + LDV s RBV účinný počas 12 týždňov. v porovnaní s účinnosťou rovnakej schémy počas 24 týždňov. u pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s cirhózou (Child-Pugh štádiá B a C). Nedávne údaje z nekontrolovanej kohorty v reálnej praxi naznačujú, že použitie tohto režimu počas 12 týždňov. s RBV (164 pacientov) a bez RBV (21 pacientov) u pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene infikovaných HCV genotypu 1 viedli k dosiahnutiu SVR v 86 a 81 % prípadov. Mierne zvýšenie účinnosti v skupine RBV môže podporiť jeho použitie u pacientov s HCV genotypom 1. Použitie RBV teda môže skrátiť trvanie terapie na 12 týždňov. u pacientov s cirhózou pečene, ktorí už boli liečení. Jeho použitie sa odporúča u pacientov s dekompenzovanou cirhózou. Zdá sa, že všeobecným záverom je, že pridanie RBV k 12-týždňovému režimu SOF + LDV zlepšuje mieru SVR.

Sofosbuvir a daklatasvir

V klinickom skúšaní fázy II bol počet pacientov s cirhózou pečene extrémne obmedzený, účinnosť kratšej liečebnej kúry (12 týždňov) nebola hodnotená u pacientov, ktorí predtým zlyhali na pozadí použitia inhibítorov proteáz. To naznačuje, že potenciálna úloha RBV nebola jasne stanovená a je potrebných viac údajov z klinických štúdií alebo skutočných kohort. Účinnosť režimu SOF + DCV počas 12 a 24 týždňov. s RBV alebo bez RBV bola študovaná na základe údajov z veľkej kohorty v reálnom živote, ktorá zahŕňala pacientov s cirhózou (diagnostikovanou neinvazívnymi markermi) infikovanými HCV genotypu 1. Táto štúdia nebola kontrolovaná a výber liečby bol vykonaný podľa uváženia lekár. Preto je ťažké vyvodiť jednoznačné závery týkajúce sa použitia RBV a optimálneho trvania liečby v tejto populácii. Avšak miera SVR4 bola 76,5 (26 z 34), 100 (9 z 9), 94 (203 z 216) a 98,3 % (59 zo 60) u pacientov liečených týmto režimom s RBV a bez RBV počas 12 týždňov, a u pacientov, ktorí dostávajú rovnakú liečbu počas 24 týždňov, v uvedenom poradí. Na základe predbežných údajov možno dospieť k záveru, že RBV môže skrátiť trvanie liečby na 12 týždňov. v tejto populácii. Je však potrebných viac údajov u pacientov, ktorí dostávajú SOF + DCV s RBV počas 12 týždňov. Účinnosť tohto režimu bola hodnotená u 45 pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene infikovaných HCV genotypu 1 zaradených do nekontrolovanej štúdie fázy III. Počiatočná dávka RBV bola 600 mg denne. Táto dávka sa zvýšila na 1 000 mg denne, berúc do úvahy hladinu hemoglobínu a funkciu obličiek. Celková miera SVR12 bola 82 %. Liečba nebola rovnako účinná u pacientov s cirhózou v štádiách A a B (> 90 %) a u pacientov v štádiu C (

Sofosbuvir a simeprevir

Účinnosť režimu SOF + SMV bez RBV počas 12 týždňov. bol skúmaný v klinickej štúdii fázy III u pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s kompenzovanou cirhózou pečene (hustota stanovená metódou FibroScan, viac ako 12,5 kPa). Miery SVR boli nižšie, ako sa očakávalo: 88 (44 z 50), 79 (42 z 53), 83 (60 zo 72) a 84 % (26 z 31) u predtým neliečených, predtým liečených pacientov, ktorí boli infikovaní HCV genotypmi 1a a 1b. Bohužiaľ, účinnosť režimu SOF + SMV s RBV na základe hmotnosti počas 12 týždňov sa nepreukázala ako účinná. nebol v tejto štúdii hodnotený. Údaje z iných kombinácií so SOF bez IFN naznačujú, že pridanie RBV na základe hmotnosti (1 000 alebo 1 200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou

Režimy založené na paritaprevire

Veľké randomizované klinické štúdie fázy III skúmali účinnosť a bezpečnosť 3-DAA režimu s RBV (1 000 alebo 1 200 mg/deň v závislosti od telesnej hmotnosti) používaného počas 12 alebo 24 týždňov. u 380 pacientov s genotypom 1 infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou pečene (skóre METAVIR > F3 alebo Ishakovo skóre > 4 alebo výsledky FibroScan ≥ 14,6 kPa). V analýzach podskupín sa zistilo, že rozdiel v miere SVR12 medzi podskupinami liečenými počas 12 a 24 týždňov bol spôsobený najmä odlišnou odpoveďou u pacientov s genotypom 1a, ktorí nedosiahli predchádzajúcu odpoveď na liečbu. Tieto údaje sú podporené skutočnosťou, že ako podtyp vírusu, tak aj nedostatočná odpoveď na predchádzajúcu liečbu boli identifikované ako prediktory SVR12. Pacienti s cirhózou, ktorí predtým nereagovali na liečbu, dosiahli SVR12 v 86,7 % a 95,2 % prípadov, keď boli liečení 12 a 24 týždňov. resp. Takže u pacientov s genotypom 1a, ktorí predtým nedosiahli odpoveď na liečbu, bola miera SVR12 80 % (40 z 50) počas liečby počas 12 týždňov. a 93 % (39 zo 42) po 24 týždňoch liečby. Vo všetkých ostatných podskupinách pacientov s genotypom 1a, vrátane pacientov, ktorí sa predtým neliečili, ako aj pacientov s čiastočnou odpoveďou a relapsom po predchádzajúcej liečbe, sa miera odpovede pohybovala od 92 do 100 % pri liečbe počas 12 a 24 týždňov. Medzi pacientmi s genotypom 1b všetci okrem jedného pacienta dosiahli SVR12 po 12 aj 24 týždňoch liečby. . Vzhľadom na tieto údaje a výsledky získané u pacientov bez cirhózy (pozri tabuľku 2) je zrejmé, že nie je potrebné hodnotiť účinnosť režimu bez RBV u pacientov infikovaných HCV genotypu 1a. Úloha RBV a potreba jeho zahrnutia s cieľom maximalizovať mieru odpovede u pacientov infikovaných HCV genotypu 1b s kompenzovanou cirhózou pečene však v tejto klinickej štúdii neboli úplne stanovené. V tomto ohľade bola v tejto populácii pacientov hodnotená účinnosť režimu 3-DAA bez RBV. SVR12 sa dosiahlo u všetkých 60 pacientov infikovaných HCV genotypu 1b s kompenzovanou cirhózou (skóre METAVIR > F3 alebo Ishakovo skóre > 4 alebo výsledky FibroScan ≥ 12,5 kPa), vrátane tých, ktorí predtým neboli liečení alebo liečení pacienti s PegIFN a RBV. To naznačuje, že u týchto pacientov nie je potrebné pridávať RBV (pozri tabuľku 2).

Režimy založené na daklatasvire

Účinnosť kombinácie DCV + SMV s alebo bez RBV sa skúmala u pacientov s cirhózou infikovaných HCV genotypu 1b. Jeho použitie bolo sprevádzané nižším výskytom SVR12 (69,2 %) v porovnaní s pacientmi bez cirhózy (82,6 %). Malý počet pacientov s cirhózou by však mohol byť dôvodom variability výsledkov u rôznych pacientov. Účinok RBV na účinnosť terapie u pacientov s cirhózou pečene v tejto štúdii nebol predmetom analýzy z dôvodu ich malého počtu.

U pacientov infikovaných HCV genotypu 1 s kompenzovanou cirhózou pečene (METAVIR F4 skóre alebo FibroScan ≥ 14,6 kPa alebo Fibrotest ≥ 0,75 a APRI > 2) po 12 týždňoch. 3-DAA s fixnými dávkami DCV, ASV, beclabuviru s RBV alebo bez nej (1 000 – 1 200 mg/deň) alebo bez nej, celková miera SVR12 bola 93 %. U pacientov infikovaných HCV genotypu 1a s pridaním RBV bolo toto číslo vyššie o 7 % u pacientov, ktorí predtým neboli liečení, ao 5 % u pacientov, ktorí predtým dostávali liečbu. Naopak, RBV nemala žiadny vplyv na odpoveď u pacientov s HCV genotypom 1b; celkovo 51 z 52 pacientov infikovaných HCV genotypu 1b dosiahlo SVR12. Hoci rozdiel v SVR12 spojený s RBV u pacientov infikovaných HCV genotypu 1a bol mierny, naznačuje to, že zahrnutie RBV môže zlepšiť účinnosť liečby u pacientov s cirhózou. Úlohu RBV je ťažšie určiť, pretože štúdia nebola dostatočne účinná na štatistické posúdenie príspevku RBV k výsledkom účinnosti. V súčasnosti bol vývoj tejto kombinácie prerušený. Preto sa režimy založené na DCV s alebo bez RBV nebudú používať u pacientov s cirhózou infikovaných HCV genotypu 1.

Účinok RBV na účinnosť liečby u pacientov infikovaných HCV genotypov 2, 3 a 4

Režimy založené na sofosbuvire

Genotyp 2

Štyri štúdie fázy III ukázali, že SOF + RBV (1 000 alebo 1 200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou

Genotyp 3

U pacientov infikovaných HCV genotypu 3 bola miera SVR nižšia ako u pacientov s HCV genotypom 2. Zistil sa u nich výraznejší efekt s predĺžením trvania liečby SOF + RBV (1000 alebo 1200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou12,5 kPa alebo Fibrotest > 0,75 a APRI > 2). Medzi neliečenými pacientmi bola miera SVR12 92 % u pacientov s cirhózou a 95 % u pacientov bez cirhózy. Avšak u predtým liečených pacientov s HCV genotypu 3 bola miera SVR nižšia: 62 % u pacientov s cirhózou a 87 % u pacientov bez cirhózy. Do budúcnosti je teda potrebné hľadať efektívnejšie kombinácie a vyhodnocovať efekt na efektivitu liečby u pacientov infikovaných HCV genotypu 3.

Kombinácia SOF s inhibítorom NS5A alebo bez neho a RBV (1 000 alebo 1 200 mg/deň v závislosti od telesnej hmotnosti) alebo bez neho bola hodnotená v niekoľkých otvorených štúdiách. Pri použití kombinácie SOF + DCV s alebo bez RBV počas 24 týždňov. SVR12 dosiahol celkovo 89 % z 18 necirhotických pacientov infikovaných HCV genotypu 3. Zaujímavejšie je použitie kombinácie SOF + DCV bez RBV počas 12 týždňov. bol hodnotený u 152 HCV genotypu 3 infikovaných, neliečených a predtým liečených pacientov bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou (METAVIR F4 alebo FibroScan > 14,6 kPa alebo Fibrotest ≥ 0,75 a APRI > 2). Výskyt SVR12 bol 97 % (73/75) a 94 % (32/34) u neliečených a predtým liečených pacientov bez cirhózy. U pacientov s cirhózou pečene (63 %) však bolo toto číslo nižšie: 58 (11 z 19) a 69 % (9 z 13) u pacientov, ktorí nedostali a predtým dostávali liečbu. V nekontrolovanej kohortovej štúdii v reálnej klinickej praxi bola potvrdená účinnosť terapie SOF + DCV počas 12 týždňov. u pacientov infikovaných HCV genotypu 3 bez závažnej fibrózy pečene. Tieto výsledky naznačujú, že pacienti s HCV genotypu 3 bez cirhózy môžu byť liečení SOF + DCV počas 12 týždňov. bez RBV. Naopak, je potrebné zhodnotiť potenciálny priaznivý účinok RBV u pacientov s cirhózou pečene. U pacientov s dekompenzovanou cirhózou pečene zaradených do programu Access to Care boli miery SVR12 podobné u pacientov liečených SOF + DCV s RBV a bez RBV (70 % a 71 %). Z výsledkov získaných v tejto kohorte však nemožno vyvodiť definitívne závery (pridanie RBV bolo na zvážení ošetrujúceho lekára a do skupiny bez RBV bolo zaradených len 7 pacientov). Účinnosť kombinácie SOF + DCV s a bez RBV (predpísané podľa telesnej hmotnosti) počas 12 a 16 týždňov. sa v súčasnosti skúma u pacientov infikovaných HCV genotypu 3 s ťažkou fibrózou alebo kompenzovanou cirhózou (ClinicalTrials.gov, č. NTC02319031). Optimalizácia výsledkov liečby u pacientov s cirhózou pečene môže zahŕňať predĺženie trvania liečby (až 24 týždňov) s pridaním RBV alebo bez neho. Zdá sa, že predbežné údaje zo skutočnej nekontrolovanej kohorty naznačujú zvýšenie účinnosti liečby (SVR4 88 %) u pacientov s cirhózou s predĺžením trvania liečby na 24 týždňov. V súčasnosti nie je možné posúdiť potenciálnu úlohu RBV v tejto populácii počas tohto trvania liečby. Optimálny režim SOF + DCV a potreba suplementácie RBV u pacientov s cirhózou infikovanou HCV genotypu 3 sú na ďalšie štúdium.

Účinnosť kombinácie SOF + LDV s a bez RBV počas 12 týždňov. bola hodnotená u 51 predtým neliečených pacientov s HCV genotypu 3. Vyšší výskyt SVR12 bol pozorovaný u pacientov liečených RBV v porovnaní s pacientmi, u ktorých RBV nebola pridaná do liečebného režimu (100 vs. 64 %). Zistilo sa však, že prítomnosť cirhózy môže znížiť mieru SVR u pacientov s HCV genotypu 3, ktorí dostávajú SOF + LDV s RBV počas 12 týždňov. Miera SVR12 bola teda 73 % u 22 predtým liečených pacientov s cirhózou v porovnaní s 89 % u 28 predtým liečených pacientov bez cirhózy. Účinnosť režimu SOF + LDV počas 12 týždňov. sa zvýšila s pridaním RBV u pacientov s dekompenzovanou cirhózou, ale zostala významne nižšia ako účinnosť režimu SOF + DCV s alebo bez RBV. Podobne suplementácia RBV zvýšila mieru SVR12 u predtým liečených pacientov s cirhózou infikovaných HCV genotypom 3 liečených SOF + GS-5816 (inhibítor NS5A druhej generácie) počas 12 týždňov. (88 oproti 96 %) . Na základe vyššie uvedeného sa zdá, že použitie RBV je povinné u pacientov s cirhózou pečene infikovaných HCV genotypu 3, ktorí dostávajú krátky cyklus terapie kombináciou DAA.

Genotyp 4

V otvorenej štúdii s 21 pacientmi infikovanými HCV genotypu 4 s cirhózou a bez nej, neliečených aj predtým liečených, bola miera SVR12 po 12 týždňoch 95 %. SOF + LDV terapia. Zdá sa, že to naznačuje, že v tejto skupine pacientov nie je potrebné pridávať RBV. Na vyvodenie definitívnych záverov sú však potrebné ďalšie výsledky z klinických štúdií a skutočných kohort. V kombinácii s údajmi od pacientov infikovaných HCV genotypu 1 zostáva potrebné vyhodnotiť úlohu RBV v režime SOF + LDV, najmä u pacientov s cirhózou infikovaných HCV genotypom 4.

Paritaprevir/ritonavir a ombitasvir (režim 2-DAA) majú tiež antivírusovú aktivitu proti HCV genotypu 4. Účinnosť režimu 2-DAA s RBV (v závislosti od telesnej hmotnosti) alebo bez nej počas 12 týždňov. bol skúmaný v štúdii fázy II, na ktorej sa zúčastnili pacienti infikovaní HCV genotypom 4, ktorí nemali cirhózu a neboli predtým liečení. SVR12 sa dosiahlo u všetkých pacientov liečených RBV (42 zo 42) a 90,9 % pacientov (40 zo 44), u ktorých sa RBV nepridala. Zlyhania boli spôsobené hlavne virologickými príčinami (1 pre prelom, 2 pre relapsy a 1 pre výpadok), čo naznačuje, že RBV zvyšuje pravdepodobnosť dosiahnutia SVR v tejto populácii. Na základe týchto údajov režim 2-DAA s RBV (v závislosti od telesnej hmotnosti) počas 12 týždňov. sa použil u pacientov bez cirhózy infikovaných HCV genotypu 4, ktorí už podstúpili predchádzajúcu liečbu. Všetci pacienti (42 zo 42) dosiahli SVR12, čo naznačuje, že režim 2-DAA s RBV bol úspešný počas 12 týždňov. je optimálnou liečbou pre všetkých necirhotických pacientov infikovaných HCV genotypu 4. V súčasnosti sa hodnotí účinnosť režimu 2-DAA s RBV u pacientov s kompenzovanou cirhózou (ClinicalTrials.gov, č. NCT02265237).

Vplyv RBV na bezpečnosť liečby

V tabuľke. Tabuľka 3 sumarizuje najčastejšie nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli počas používania SOF/LDV počas 12 týždňov. s alebo bez suplementácie RBV (1000 alebo 1200 mg/deň v závislosti od telesnej hmotnosti). Pridanie RBV malo za následok zvýšené riziko únavy, nespavosti, podráždenosti a anémie. Závažné prípady anémie (hemoglobín nižší ako 85 g/l) však neboli hlásené. Anémia bola ľahko korigovaná znížením dávky RBV bez ovplyvnenia SVR. Štúdia SIRIUS bola navrhnutá tak, aby umožnila neformálne porovnanie výskytu nežiaducich udalostí medzi pacientmi s cirhózou, ktorí dostávali placebo, SOF + LDV + RBV (na základe telesnej hmotnosti) a SOF + LDV. Celkovo bol výskyt nežiaducich účinkov vysoký (> 80 %) a podobný vo všetkých troch skupinách. V skupine SOF + LDV + RBV bola frekvencia bolesti hlavy nižšia ako v skupine s placebom a frekvencia únavy bola nižšia ako v skupine SOF + LDV. Väčšina patologických zmien v laboratórnych parametroch III–IV. stupňa bola pozorovaná na pozadí placeba. U jedného (1 %) pacienta sa vyvinula anémia (hemoglobín nižší ako 85 g/l) počas obdobia aktívnej liečby, ktorá si vyžadovala transfúziu krvi. Žiadnemu z pacientov neboli predpísané lieky stimulujúce erytropoézu. Na druhej strane súhrnné výsledky z 3 klinických štúdií fázy III naznačujú, že režim založený na SOF + LDV vedie k zlepšeniu kvality života a iným pacientom hláseným výsledkom, bez ohľadu na štádium ochorenia pečene, a že najvýznamnejšie zníženie kvality života bolo spôsobené použitím RBV. Vo všeobecnosti je pridanie RBV na základe hmotnosti k režimu obsahujúcemu sofosbuvir bezpečné a dobre tolerované u pacientov s cirhózou.

V tabuľke. 4 sú uvedené nežiaduce udalosti, ktoré sa najčastejšie vyskytujú počas používania režimu 3-DAA. U väčšiny pacientov sa rozvinula aspoň jedna nežiaduca udalosť, avšak vo väčšine prípadov boli tieto udalosti miernej závažnosti. Výskyt závažných nežiaducich udalostí a udalostí spojených s prerušením liečby bol v štúdiách nízky, ale číselne vyšší u pacientov s cirhózou pečene. Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa v 5 % alebo menej pri režime 3-DAA a RBV (na základe telesnej hmotnosti) v porovnaní s placebom sa považovali za súvisiace s antivírusom. Tieto udalosti zahŕňali únavu, nevoľnosť, svrbenie, nespavosť, asténiu a anémiu. Frekvencia týchto nežiaducich udalostí bola vo všeobecnosti nižšia v skupine bez RBV. Celkovo bol výskyt nežiaducich účinkov u pacientov s cirhózou a bez cirhózy podobný. Prechodné zvýšenie celkového bilirubínu (hlavne v dôsledku nepriameho) bolo spôsobené paritoprevirovou supresiou OATP1B1 (organický aniónový transportný polypeptid 1B1) a OATPB3 (organický aniónový transportný polypeptid 1B3), ako aj hemolýzou vyvolanou RBV. Hyperbilirubinémia sa pozorovala menej často u pacientov liečených režimom 3-DAA bez RBV v porovnaní s pacientmi, u ktorých bola k tomuto režimu pridaná RBV, čo naznačuje, že súvisela s použitím RBV. Anémia II. stupňa (hemoglobín nižší ako 100 g/l) bola hlásená u 6 % pacientov bez cirhózy liečených 3-DAAA s RBV počas 12 týždňov a u 7 % a 11 % pacientov s cirhózou liečených RBV. 3-DAAA na 12 a 24 týždňov. resp. Anémia III. stupňa (hemoglobín menej ako 80 g/l) sa vyvinula zriedkavo. Pokles hladín hemoglobínu sa upravil najmä znížením dávky RBV, čo neovplyvnilo dosiahnutie SVR. Prípady anémie hlásené v klinických štúdiách sa väčšinou považovali za súvisiace s RBV, keďže pri režime 3-DAA bez RBV nebola pozorovaná žiadna anémia.

Použitie RBV: pomer riziko/prínos

Rozhodnutie pridať RBV by sa malo urobiť u každého pacienta na základe pomeru rizika a prínosu: určité zlepšenie účinnosti a skrátenie trvania liečby vs. zhoršenie bezpečnosti a kvality života, najmä v dôsledku rozvoja anémie . Väčšina pacientov je kvôli pridaniu RBV preliečená, keďže nie je možné na základe rôznych podkladov vybrať pacientov, ktorí tento liek nevyhnutne potrebujú. Závažnosť poškodenia pečene môže zohrávať úlohu. Existuje tiež podozrenie na súvislosť medzi výsledkami testu FibroScan a účinnosťou liečby. Ďalším faktorom môže byť počiatočná prítomnosť vírusových kmeňov rezistentných na inhibítory NS5A. U pacientov s cirhózou liečených SOF + LDV sa zistilo, že keď boli prítomné tieto možnosti, pridanie RBV viedlo k vyššej miere SVR ako bez RBV, ale pri absencii týchto možností boli miery SVR s RBV rovnaké. ako bez toho. Bohužiaľ, testovanie rezistencie nemožno vykonať a odporučiť pre všetkých pacientov s cirhózou. Jedným zo spôsobov, ako zlepšiť pomer rizika a prínosu, by mohlo byť starostlivejšie určenie optimálnej dávky RBV v kombinácii s 3-DAA. Spravidla sa v tomto prípade používa dávka RBV vypočítaná na použitie ako súčasť režimu PegIFN + RBV. Použitie režimu obsahujúceho SOF alebo režimov s 2-DAA alebo 3-DAA s nízkymi dávkami RBV (600 alebo 800 mg denne) môže zvýšiť mieru SVR v porovnaní s režimami bez RBV. Tým sa minimalizuje výskyt toxických udalostí spojených s použitím RBV (predpísané v závislosti od telesnej hmotnosti). V praxi sa odporúča začať liečbu predpisom RBV podľa telesnej hmotnosti a potom upraviť dávku lieku s prihliadnutím na hladinu hemoglobínu a funkciu obličiek. Napokon, použitie RBV je problematické v mnohých skupinách, ako sú pacienti na hemodialýze, ako aj pacienti, ktorí sú plánovaní alebo podstúpili transplantáciu orgánov. Za týchto podmienok je potrebný individuálny prístup k voľbe dávky lieku. Hlbšie pochopenie mechanizmu účinku lieku by mohlo umožniť selektívne použitie RBV v ére DAA.

Záver

Moderné celoorálne režimy bez IFN dosahujú SVR vo viac ako 90 % prípadov, ako aj skracujú trvanie liečby u väčšiny pacientov s CHC, vrátane pacientov s cirhózou a tých, ktorí už boli liečení. Táto skutočnosť spolu s priaznivejším bezpečnostným profilom prispieva k zvýšeniu účinnosti liečby v porovnaní s režimami na báze IFN. Existuje mnoho kombinácií DAA, ktoré možno použiť na dosiahnutie optimálnej rovnováhy medzi účinnosťou a bezpečnosťou terapie. Každá z týchto schém môže byť modifikovaná rôznymi spôsobmi, vrátane použitia RBV. V tabuľke. 5 sú znázornené indikácie na pridanie RBV k základným režimom podľa charakteristík pacienta a vírusu. Pri použití kombinácií založených na SOF je použitie RBV rozumné v nasledujúcich situáciách: u pacientov infikovaných HCV genotypu 1, ktorí boli predtým liečení a majú cirhózu alebo dekompenzovanú cirhózu pečene a u pacientov infikovaných HCV genotypu 3, s cirhózou pečene. Ako v mnohých takýchto situáciách, rozdiel nebol štatisticky významný u pacientov s HCV genotypu 1 a či je RBV potrebná u pacientov s cirhózou HCV genotypu 3, ktorí dostávajú SOF + DCV, je potrebné preskúmať. V týchto situáciách môže pridanie RBV skrátiť trvanie liečby na 12 týždňov. vo väčšine prípadov, čo vedie k zníženiu jeho nákladov. Potreba použitia RBV u pacientov s cirhózou pečene liečených SOF a SMV by sa mala objasniť. Zahrnutie RBV sa odporúča do liečby všetkých pacientov infikovaných HCV genotypov 1a a 4, ktorí dostávajú kombinácie 3-DAA a 2-DAA. Pretože RBV je lacná a dobre tolerovaná v kombinácii s režimami bez IFN, zostáva účinným nástrojom na zlepšenie režimov liečby HCV a optimalizáciu ich výsledkov.

Konflikt záujmov

Hezode pôsobil ako rečník a konzultant pre AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme a Roche.

Jean-Pierre Bronowicki pracoval ako klinický výskumník, rečník a/alebo konzultant pre spoločnosti Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme, Novartis a Roche.

Príspevky autorov

Literatúra

1. Svetová zdravotnícka organizácia. Kľúčové fakty o hepatitíde C. Informačný list WHO č. 164, 2013.
2. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Globálna epidemiológia infekcie vírusom hepatitídy C: nové odhady vekovo špecifických protilátok proti séroprevalencii HCV. Hepatológia 2013;57:1333–1342.
3. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT a kol. Rozšírená klasifikácia vírusu hepatitídy C na 7 genotypov a 67 podtypov: aktualizované kritériá a priradenie genotypu Webový zdroj. Hepatológia 2014;59:318–327.
4. Americká asociácia pre štúdium pečeňových chorôb, Infectious Diseases Society of America. Odporúčania na testovanie, zvládanie a liečbu hepatitídy C. Dostupné na .
5. Európska asociácia pre štúdium pečene. Pokyny pre klinickú prax EASL: manažment infekcie vírusom hepatitídy C. J Hepatol 2014;60:392–420.
6. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J a kol. Účinok ribavirínu u pacientov genotypu 1 s hepatitídou C reagujúcich na pegylovaný interferón alfa-2a plus ribavirín. Gastroenterológia 2006;131:1040–1048.
7. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T a kol. Telaprevir a peginterferón s alebo bez ribavirínu na chronickú infekciu HCV. N Engl J Med 2009;360:1839–1850.
8. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, Cohen DE, Nelson DR, Zeuzem S, a kol. Štúdia fázy 2b bezinterferónovej liečby vírusu hepatitídy C genotypu 1. N Engl J Med 2014;370:222–232.
9. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H a kol. Fixná kombinácia sofosbuviru a ledipasviru s ribavirínom a bez neho u neliečených a predtým liečených pacientov s infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1 (LONESTAR): otvorená, randomizovaná štúdia fázy 2. Lancet 2014;383:870.
10. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G, Lonjon I a kol. Antivírusový účinok ribavirínu pri chronickej hepatitíde C. Gastroenterology 2004;126:703–714.
11. Thomas E, Ghany MG, Liang TJ. Aplikácia a mechanizmus účinku ribavirínu v terapii hepatitídy C. Antivir Chem Chemother 2012;23:1–12.
12. Dietz J, Schelhorn SE, Fitting D, Mihm U, Susser S, Welker MW a kol. Hlboké sekvenovanie odhaľuje mutagénne účinky ribavirínu počas monoterapie pacientov infikovaných vírusom hepatitídy C genotypu 1. J Virol 2013;87:6172–6181.
13. Mihm U, Welker MW, Teuber G, Wedemeyer H, Berg T, Sarrazin C a kol. Vplyv primárnej aktivácie ribavirínu na vírusovú kinetiku a odpoveď na liečbu pri chronickej infekcii hepatitídy C genotypu 1. J Viral Hepat 2014;21:42–52.
14. Rotman Y, Noureddin M, Feld JJ, Guedj J, Witthaus M, Han H a kol. Účinok ribavirínu na vírusovú kinetiku a expresiu pečeňových génov pri chronickej hepatitíde C. Gut 2014;63:161–169.
15. Hezode C, Bouvier-Alias ​​​​M, Costentin C, Medkour F, Franc-Poole E, Alyson M a kol. Účinok inhibítora IMPDH, merimepodibu (MMPD), hodnoteného samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom, na replikáciu HCV: dôsledky týkajúce sa mechanizmov účinku ribavirínu. Hepatológia 2006;44:615A.
16. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT a kol. Inhibítor nukleotidovej polymerázy sofosbuvir plus ribavirín pre hepatitídu C. N Engl J Med 2013;368:34–44.
17. Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, Bon D, Heytens L, Nelson A a kol. Sofosbuvir a ribavirín pre hepatitídu C genotyp 1 u pacientov s nepriaznivými charakteristikami liečby: randomizovaná klinická štúdia. JAMA 2013;310:804–811.
18. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, a kol. Ledipasvir a sofosbuvir počas 8 alebo 12 týždňov pre chronickú HCV bez cirhózy. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
19. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M a kol. Ledipasvir a sofosbuvir na neliečenú infekciu HCV genotypu 1. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.
20. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E a kol. Ledipasvir a sofosbuvir na predtým liečenú infekciu HCV genotypu 1. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.
21. Gao M. Antivírusová aktivita a rezistencia inhibítorov replikačného komplexu HCV NS5A. Curr Opin Virol 2013;3:514–520.
22. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I a kol. Daklatasvir plus sofosbuvir na predtým liečenú alebo neliečenú chronickú infekciu HCV. N Engl J Med 2014;370:211–221.
23. Pol S, Bourliere M, Lucier S, De ledinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C, a kol. Bezpečnosť a účinnosť kombinácie daklatasvir-sofosbuvir u pacientov s monoinfikovanou HCV genotypu 1 z francúzskej observačnej kohorty ANRS C022 HEPATHER. J Hepatol 2015;62:S258.
24. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A a kol. Simeprevir plus sofosbuvir, s ribavirínom alebo bez neho, na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C genotypu 1 u pacientov, ktorí nereagujú na pegylovaný interferón a ribavirín a u pacientov bez predchádzajúcej liečby: randomizovaná štúdia COSMOS. Lancet 2014;384:1756–1765.
25. Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Berstein D, Rojter S, Schiff E a kol. Randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti 8 a 12 týždňov trvajúceho simepreviru (SMV) plus sofosbuviru (SOF) u doteraz neliečených a skúsených pacientov s chronickou infekciou HCV genotypu 1 bez cirhózy: OPTIMIST- jeden. J Hepatol 2015;62:S270.
26. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D a kol. Liečba HCV pomocou ABT-450/r-ombitasviru a dasabuviru s ribavirínom. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.
27. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, a kol. ABT-450/rombitasvir a dasabuvir s alebo bez ribavirínu na HCV. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.
28. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M a kol. Preliečenie HCV s ABT-450/r-ombitasvirom a dasabuvirom s ribavirínom. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.
29. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksai I, Ferenci P, Maieron A a kol. ABT-450, ritonavir, ombitasvir a dasabuvir dosahujú 97 % a 100 % trvalú virologickú odpoveď s ribavirínom alebo bez neho u už liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1b. Gastroenterológia 2014;147:359–365.
30. Zeuzem S, Hezode C, Bronowicki JP, Loustaud-Ratti V, Gea F, Buti M a kol. Daklatasvir plus simeprevir s ribavirínom alebo bez neho na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C genotypu 1. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.024, .
31. McPhee F, Sheaffer AK, Fribourg J, Hernandez D, Falk P, Zhai G a kol. Predklinický profil a charakterizácia inhibítora proteázy NS3 vírusu hepatitídy C asunapreviru (BMS-650032). Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5387–5396.
32. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R a kol. Predbežná štúdia dvoch antivírusových látok pre hepatitídu C genotyp 1. N Engl J Med 2012;366:216–224.
33. Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY a kol. Plne perorálny daklatasvir plus asunaprevir pre vírus hepatitídy C genotyp 1b: medzinárodná multikohortová štúdia fázy 3. Lancet 2014;384:1597–1605.
34. Jensen D, Sherman KE, Hezode C, Pol S, Zeuzem S, de Ledinghen V, a kol. Daklatasvir a asunaprevir plus peginterferón alfa a ribavirín u pacientov s HCV genotypu 1 a 4 nereagujúcich na liečbu. J Hepatol 2015;63:30–37.
35. Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hezode C, Lawitz E, Bourliere M a kol. Účinnosť režimu daklatasviru, asunapreviru a BMS-791325 bez interferónu a ribavirínu u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 bez predchádzajúcej liečby. Gastroenterológia 2014;146:420–429.
36. Poordad F, Sievert W, Mollisson L, Bennett M, Tse E, Brau N a kol. Kombinovaná terapia s fixnou dávkou daklatasviru, asunapreviru a beklabuviru pre necirhotických pacientov s infekciou HCV genotypu 1. JAMA 2015;313:1728–1735.
37. Reddy KR, Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ a kol. Ledipasvir a sofosbuvir u pacientov s infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 1 a kompenzovanou cirhózou: Integrovaná analýza bezpečnosti a účinnosti. Hepatológia 2015;62:79–86.
38. Bourliere M, Bronowicki J-P, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P a kol. Ledipasvir a sofosbuvir počas 12 týždňov s ribavirínom alebo počas 24 týždňov samostatne u pacientov s infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom proteázy (SIRIUS): randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 2. Lancet Infect Dis 2015;15:397–404.
39. Gane EJ, Hyland RH, An D, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG a kol. Fixná kombinácia sofosbuvir/ledispasvir je bezpečná a účinná u ťažko liečiteľných populácií vrátane pacientov s genotypom 3, pacientov s dekompenzovaným genotypom 1 a pacientov s genotypom 1 s predchádzajúcimi skúsenosťami s liečbou sofosbuvirom. J Hepatol 2014;60:S3–S4.
40. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS a kol. Ledipasvir a sofosbuvir plus ribavirín na liečbu infekcie HCV u pacientov s pokročilým ochorením pečene. Gastroenterológia 2015;149:649–659.
41. Foster G, McLauchlan J, Irving W, Cheung M, Hudson B, Verna S a kol. Liečba dekompenzovanej cirhózy HCV u pacientov s rôznymi genotypmi: 12-týždňový sofosbuvir a inhibítory NS5A s/bez ribavirínu sú účinné pri HCV genotypoch 1 a 3. J Hepatol 2015;62:S190.
42. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R a kol. Kombinácia daklatasviru, sofosbuviru a ribavirínu pre pacientov s HCV s pokročilou cirhózou alebo potransplantačnou recidívou: štúdia fázy 3 ALLY-1. J Hepatol 2015;62:S261.
43. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R a kol. Fáza 3, otvorená, jednoramenná štúdia na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti 12-týždňového simepreviru (SMV) plus sofosbuviru (SOF) u doteraz neliečených alebo skúsených pacientov s chronickou infekciou HCV genotypu 1 a cirhózou: OPTIMIST-2 . J Hepatol 2015;62:S264.
44. Modi AA, Nazario H, Trotter JF, Gautam M, Weinstein J, Mantry P a kol. Bezpečnosť a účinnosť Simepreviru plus Sofosbuvir s alebo bez Ribavirínu u pacientov s dekompenzovanou cirhózou hepatitídy C s genotypom 1. Liver Transpl 2015. http://dx.doi.org/10.1002/lt.24324, .
45. Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Dasgupta A, Nyberg A, Piasecki B a kol. Bezpečnosť a účinnosť simepreviru/sofosbuviru u pacientov infikovaných hepatitídou c s kompenzovanou a dekompenzovanou cirhózou. Hepatológia 2015;62:715–725.
46. Aqel BA, Pungpapong S, Leise M, Werner KT, Chervenak AE, Watt KD a kol. Multicentrické skúsenosti s používaním simepreviru a sofosbuviru s ribavirínom alebo bez neho na liečbu hepatitídy C genotypu 1 u pacientov s cirhózou. Hepatológia 2015;62:1004–1012.
47. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K a kol. ABT-450/r-ombitasvir a dasabuvir s ribavirínom na liečbu hepatitídy C s cirhózou. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.
48. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y a kol. Pretrvávajúca virologická odpoveď 100 % u pacientov s HCV genotypu 1b s cirhózou, ktorí dostávali ombitasvir/paritaprevir/ra dasabuvir počas 12 týždňov. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.005, .
49. Muir AJ, Poordad F, Lalezari J, Everson G, Dore GJ, Herring R a kol. Daklatasvir v kombinácii s asunaprevirom a baklabuvirom na infekciu vírusom hepatitídy C genotypu 1 s kompenzovanou cirhózou. JAMA 2015;313:1736–1744.
50. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS a kol. Sofosbuvir pre hepatitídu C genotyp 2 alebo 3 u pacientov bez možnosti liečby. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.
51. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC a kol. Sofosbuvir na predtým neliečenú chronickú infekciu hepatitídou C. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.
52. Zeuzem S, Gm Dusheiko, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH a kol. Sofosbuvir a ribavirín v HCV genotypoch 2 a 3. N Engl J Med 2014;370:1993–2001.
53. Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J a kol. Účinnosť sofosbuviru plus ribavirínu s peginterferónom-alfa alebo bez neho u pacientov s infekciou HCV genotypu 3 a liečených pacientov s cirhózou a infekciou HCV genotypu 2. Gastroenterológia 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.043, .
54. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N a kol. All-oral 12-týždňová liečba daklatasvirom plus sofosbuvir u pacientov s infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 3: ALLY-3 štúdia fázy 3. Hepatológia 2015;61:1127–1135.
55. Hezode C, De Ledinghen V, Fontaine H, Zoulim F, Lebray P, Bourliere M a kol. Daklatasvir plus sofosbuvir s alebo bez ribavirínu u pacientov s infekciou HCV genotypu 3: predbežná analýza francúzskeho multicentrického programu na použitie v naliehavých prípadoch. J Hepatol 2015;62:S265.
56. Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pand PS, Brainard D, a kol. Účinnosť ledipasviru a sofosbuviru s ribavirínom alebo bez neho počas 12 týždňov u pacientov s infekciou HCV genotypu 3 alebo 6. Gastroenterológia 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.063, .
57. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, Kumar S, Strasser SI, Dore GJ a kol. Vysoká účinnosť liečby sofosbuvirom+GS-5816 +/- ribavirínom počas 12 týždňov u už liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1 alebo 3. Hepatológia 2014;60:297A–298A.
58. Kohli A, Kapoor R, Sims Z, Nelson A, Sidharthan S, Lam B a kol. Ledipasvir a sofosbuvir pre hepatitídu C genotyp 4: overená koncepcia, jednocentrová, otvorená kohortová štúdia fázy 2a. Lancet Infect Dis 2015;15:1049–1054.
59. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska a kol. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir s ribavirínom alebo bez ribavirínu u doteraz neliečených a liečených pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy C genotypu 4 (PEARL-I): randomizovaná, otvorená štúdia. Lancet 2015;385:2502–2509.
60. Younossi ZM, Stepanova M, Afdhal N, Kowdley KV, Zeuzem S, Henry L, et al. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím a produktivity práce u pacientov s chronickou hepatitídou C s včasnou a pokročilou fibrózou liečených ledipasvirom a sofosbuvirom. J Hepatol 2015;63:337–345.

V dôsledku variability genómu v rámci jedného genotypu vzniká veľké množstvo mutantných, geneticky odlišných variantov kvázidruhových vírusov HCV cirkulujúcich v hostiteľskom organizme. Práve s prítomnosťou kvázidruhov je spojený únik vírusu z imunitnej odpovede, dlhodobé pretrvávanie HCV v organizme, tvorba CG a rezistencia na interferóny.

Chronická vírusová hepatitída C sa za posledných 5 rokov dostala na vrchol z hľadiska výskytu a závažnosti komplikácií. V štruktúre výskytu chronickej vírusovej hepatitídy v západoeurópskych krajinách tvorí HCV infekcia 60 – 80 % prípadov.

Liečba a výsledok infekcie vírusom hepatitídy C (eliminácia alebo pretrvávanie vírusu), prítomnosť a závažnosť poškodenia pečene, iné

orgány a systémy sú určené vzťahom vírusových faktorov: množstvom infikovaného materiálu, spektrom infikovaných buniek, schopnosťou vírusu mutovať, závažnosťou cytopatického účinku) a hostiteľskými faktormi.

Progresia CHC je spôsobená mnohými faktormi (povaha vírusu, koinfekcia HBV a HIV, zneužívanie alkoholu, drogová závislosť, vek pacienta). Faktory vírusu zahŕňajú jeho genotyp, stupeň populačnej heterogenity (kvázidruh), objem infikovaného materiálu. Napriek dostupnosti údajov o vplyve genotypu HCV na priebeh a prognózu chronickej hepatitídy C sú ich výsledky rozporuplné. Berúc do úvahy zistený vzťah medzi genotypmi HCV a rôznymi cestami infekcie (hlavne distribúcia lb počas krvných transfúzií, 1a, 2a, 3 - medzi drogovo závislými), sa predpokladá, že ťažký priebeh ochorenia spôsobený infekciou HCV lb môže byť spôsobené vplyvom ďalších faktorov - infekcia počas krvných transfúzií (veľký objem infikovaného materiálu). Predpokladá sa, že tento objem určuje závažnosť počiatočného poškodenia pečene a priebeh HCV infekcie.

Infekcia HCV vedie k rozvoju akútnej hepatitídy C, ktorá sa vyskytuje v manifestnej (ikterickej) alebo častejšie v latentnej (anikterickej) forme, vyskytujúcej sa v pomere 1 : 6. Asi 17 – 25 % pacientov s akútnou hepatitídou C sa spontánne uzdraví, u 75 – 83 % sa vyvinie chronická hepatitída C. Približne u 26 – 35 % pacientov s chronickou hepatitídou C sa v priebehu 10 – 40 rokov vyvinie fibróza pečene s tvorbou cirhózy. U 30-40% pacientov s cirhózou pečene je možná tvorba rakoviny pečene.

HCV špecifická humorálna imunitná odpoveď je charakterizovaná tvorbou protilátok namierených proti štrukturálnym ako aj neštrukturálnym HCV antigénom. Pri infekcii HCV neexistuje žiadna špecifická protilátková odpoveď. Možnosť reinfekcie HCV bola preukázaná nielen u iných, ale aj u homologických kmeňov.

HCV-špecifická bunková a humorálna imunitná odpoveď je polyklonálna a multišpecifická. Deficit a kvalitatívne znaky odpovede T-helper (Tx) CD4+ v počiatočných štádiách infekcie zohrávajú vedúcu úlohu v imunopatogenéze CHC. Aktivácia CD4+ T-helperov vyžaduje rozpoznanie vírusových antigénov reprezentovaných molekulami hlavného histokompatibilného komplexu (HLA) triedy II na povrchu buniek prezentujúcich antigén (makrofágy, dendritické bunky, B-lymfocyty). Txi sú stimulátory bunkovej odpovede a vylučujú prozápalové cytokíny (interferón, interleukín-2, tumor nekrotizujúce faktory a zosilňujú cytotoxické reakcie, majú priamy cytotoxický účinok na transformované bunky, indukujú cytotoxicitu normálnych makrofágov. Tx2 sú stimulátory humorálnej odpovede a produkujú množstvo interleukínov, ktoré majú protizápalový účinok (interleukíny-4 a -10) potláčaním účinku interferónu-y.

Existuje priama závislosť aktivity od trvania tŕňa choroby v rôznych štádiách chronickej infekcie HCV.

Najdôležitejším znakom infekcie HCV je spôsob, akým môže vírus v ľudskom tele pretrvávať dlhú dobu. Napriek prítomnosti vírusovo špecifickej imunitnej odpovede nechráni pred reinfekciou. Doteraz neboli identifikované všetky faktory.

interakcie medzi vírusom a hostiteľom, čo spôsobuje neschopnosť imunitnej odpovede kontrolovať infekciu. Údaje o biologických vlastnostiach HCV a frekvencii chronicity (až 85 %) poukazujú na rozhodujúcu úlohu vírusových faktorov zameraných na moduláciu imunitnej odpovede hostiteľa.

V počiatočných štádiách infekcie zohráva rozhodujúcu úlohu potlačenie indukcie imunitnej odpovede. Vírus je schopný ovplyvniť proces aktivácie CD4+ Tx narušením interakcie medzi bunkami prezentujúcimi antigén a T-lymfocytmi.

V procese chronickej HCV infekcie sú dôležité mechanizmy supresie implementácie imunitnej odpovede, medzi ktorými najväčšiu úlohu zohráva vyhýbanie sa humorálnej a bunkovej imunitnej odpovedi vírusom prostredníctvom mutácie. Mutácia epitopov HCV, ktoré sú cieľmi cytotoxických T-lymfocytov, vedie k zhoršenému spracovaniu antigénu a rozpoznávaniu epitopov ak antagonistickým vzťahom CTL. Nedostatok účinnej imunitnej odpovede T-buniek je spôsobený nízkou úrovňou replikácie HCV pozorovanou takmer u 100 % hepatocytov, čo vedie k nízkej expresii HLA a iných imunozápalových molekúl na povrchu infikovaných buniek.

Množstvo infikovaného materiálu má veľký vplyv na výsledok a priebeh procesu. Vplyv na priebeh infekcie genotypu a stupeň heterogenity HCV populácie zatiaľ nebol dokázaný. Bola odhalená úloha imunogenetických faktorov vo vývoji HCV infekcie (genotyp HLA triedy II určuje výsledok akútnej HCV infekcie; heterozygotnosť pre gén hemochromatózy koreluje so stupňom fibrózy; heterozygotnosť pre PiMZ fenotyp deficitu al-antitrypsínu a genetické faktory, ktoré určujú predispozíciu k fibróze).

Z hostiteľských faktorov ovplyvňujúcich výsledok a priebeh HCV infekcie sa skúmal význam veku v čase infekcie, abúzus alkoholu, koinfekcia hepatotropnými vírusmi, poruchy metabolizmu lipidov atď.

Pri porážke hepatocytov infikovaných HCV sa berú do úvahy:

• Priamym cytopatickým účinkom vírusu je pôsobenie zložiek viriónu alebo produktov špecifických pre vírus na bunkové membrány a štruktúry hepatocytov. Ukázalo sa, že jadrový proteín HCV sa podieľa na množstve bunkových procesov. Je schopný modulovať transkripciu a transláciu niektorých bunkových génov a indukovať fenotypové zmeny v hepatocytoch.
• Imunitne sprostredkované poškodenie namierené proti intracelulárnym HCV antigénom, ktoré je buď priamou interakciou cytotoxického T-lymfocytu s cieľovou bunkou (cytotoxická reakcia vedúca ku koloidnej osmotickej lýze cieľovej bunky), alebo sprostredkované cytokínmi. Aktivované CD4 a CDS lymfocyty boli detegované v portálnych traktoch a vo vnútri lalokov, ako aj expresia molekúl HLA triedy I a II a adhéznych molekúl na povrchu hepatocytov a buniek žlčových ciest. Neexistuje žiadna priama korelácia medzi úrovňou virémie, HCV RNA v pečeni, ako aj expresiou vírusových antigénov v pečeňovom tkanive a aktivitou pečeňového procesu (laboratórneho a histologického). Pacienti s aktívnejšou imunitnou odpoveďou T-buniek na infekciu HCV majú nižšiu úroveň virémie, vyššiu aktivitu pečeňového procesu. Imunitná reakcia na antigény vírusu, uskutočňovaná T-lymfocytmi, je hlavnou príčinou apoptózy, ktorá sa považuje za jeden z hlavných mechanizmov poškodenia hepatocytov počas infekcie HCV.
• Vírusom indukovaný autoimunitný mechanizmus poškodenia. Účasť autoimunitných mechanizmov na poškodení pečene je dokázaná na základe vysokej frekvencie detekcie sérologických markerov autoimunity. Približne 1/3 pacientov má orgánovo nešpecifické autoprotilátky.

Spontánne zotavenie z hepatitídy C možno povedať v prípadoch, keď sa pacient bez špecifickej liečby cíti dobre, dochádza k normalizácii biochemických parametrov krvi, nedochádza k zväčšeniu veľkosti pečene a sleziny, nie je v ňom HCV RNA. krv najmenej 2 roky po akútnej hepatitíde FROM.

Symptómy chronickej vírusovej hepatitídy C

Charakteristiky klinických prejavov. Chronická vírusová hepatitída C sa vyskytuje spravidla so zlým klinickým obrazom a prechodnou hladinou transamináz.

Ochorenie prebieha často subklinicky, jeho charakteristickým znakom je torpídny, latentný, oligosymptomatický priebeh, často dlho nerozpoznaný. CVHC sa vyvinie 6 mesiacov po prekonaní akútnej vírusovej hepatitídy C, často v latentnej forme. Pravidelne môže byť zaznamenaná slabosť a únava. V latentnej fáze sa pri objektívnom vyšetrení zistí mierne zvýšenie pečene hustej konzistencie, rusémia s úplnou alebo takmer úplnou absenciou klinických prejavov. V replikatívnej fáze je klinický obraz charakterizovaný najmä astenovegetatívnymi symptómami, zníženou chuťou do jedla a prítomnosťou hepatolienálneho syndrómu. Môže dôjsť k strate hmotnosti, opakovanému zvýšeniu teploty. Priebeh ochorenia je zvlnený. Ochorenie je charakterizované postupnou zmenou akútnej, latentnej a reaktivačnej fázy, cirhózou pečene a hepatocédom. lulárny karcinóm.

V akútnej fáze je možná úplná eliminácia vírusu a zotavenie v 10-15%, napriek zníženej aktivite bunkových a humorálnych imunitných faktorov. Akútna fáza CVHC je častejšie charakterizovaná zvlneným priebehom s opakovaným zvýšením telesnej teploty na subfebrilné hodnoty a vrcholmi zvýšenia aktivity ALT, ako aj prítomnosťou HCV RNA a HCVAb IgM v krvi. Obdobia exacerbácie sú nahradené fázami remisie.

Latentná fáza je charakterizovaná zlyhaním imunokompetentných mechanizmov na elimináciu vírusu. Imunitný systém je však čiastočne schopný udržiavať ochranné mechanizmy, v dôsledku čoho pri zachovaní slabo aktívnej reprodukcie vírusu nedochádza ku klinickým prejavom ochorenia. Latentná fáza sa častejšie zaznamenáva u žien ako "chronických nosičov vírusu". Pri objektívnom vyšetrení sa zistí mierne zvýšenie pečene, ktorá má hustú konzistenciu. U niektorých pacientov dochádza k periodickému zvýšeniu aktivity ALT. Morfologické vyšetrenie pečeňového tkaniva odhaľuje príznaky lobulárnej hepatitídy. Prítomnosť HCV RNA v krvi nemusí nutne znamenať replikáciu vírusu, pretože v tomto prípade môžu patologické zmeny v pečeňovom tkanive chýbať alebo sú minimálne. Prítomnosť vírusu v krvi pri absencii histologických zmien v biopsii naznačuje infekciu nevirulentnými kmeňmi vírusu, toleranciu tela voči HCV a možnú extrahepatálnu replikáciu vírusu. Keď sa "nosič" zistí častejšie genotyp 3a a menej často genotyp lb.

Počas reaktívnej fázy imunokompetentné bunky úplne strácajú svoju funkčnú aktivitu, ochrannú funkciu, čo vedie k progresii infekčného procesu. Táto fáza sa zvyčajne rozvíja mnoho rokov po infekcii a predstavuje začiatok zjavného priebehu chronickej vírusovej hepatitídy C.

Klinický obraz je charakterizovaný najmä prítomnosťou astenovegetatívnych symptómov (slabosť, znížená schopnosť pracovať), zníženou chuťou do jedla, prítomnosťou hepatolienálneho syndrómu.Je možný úbytok hmotnosti, opakované zvýšenie telesnej teploty na subfebrilné čísla. Upozorňuje sa na možnosť vzniku extrahepatálnych (systémových) prejavov. Bola dokázaná súvislosť s chronickou HCV infekciou takých extrahepatálnych prejavov, ako je ťažká kryoglobulinémia, membranózna proliferatívna glomerudonefritída a tardívna kožná porfýria. Za pravdepodobnú sa považuje asociácia HCV infekcie s idiopatickou trombocytopéniou, lichen planus, Schegrenovým syndrómom a B-bunkovým lymfómom. Z klinických prejavov kryoglobulinémie je potrebné uviesť slabosť, artralgiu, purpuru, periférnu polyneuropatiu, Raynaudov syndróm, arteriálnu hypertenziu a poškodenie obličiek. Z endokrinnej patológie prevláda hypotyreóza, hypertyreóza, Hashimotova tyreoiditída. Poškodenie orgánu zraku sa prejavuje ulceróznou keratitídou a uveitídou. V súvislosti s CVHC boli opísané rôzne kožné lézie, z ktorých kožná nekrotizujúca vaskulitída s papulárnymi alebo petechiálnymi léziami v dôsledku ukladania kryoglobulínu je najjasnejšie spojená s vírusovou infekciou. Neuromuskulárne a artikulárne extrahepatálne prejavy chronickej vírusovej hepatitídy C sú vo väčšine prípadov spôsobené kryoglobulinémiou. Môže sa vyskytnúť svalová slabosť, myopatický syndróm, myalgia, myasthenia gravis. Pri chronickej hepatitíde C nie sú na rozdiel od hepatitídy B registrované integračné formy.

Mechanizmus hepatálnych lézií. Pri infekcii HCV sa pozoruje široká škála extrahepatálnych lézií, podmienene rozdelených do troch hlavných skupín: extrahepatálne lézie genézy imunokomplexu (vaskulitída rôznej lokalizácie; kožná vaskulitída, Raynaudov syndróm, glomerulonefritída, periférna neuropatia, periarteritis nodosa atď.); extrahepatálne zmeny imunocelulárnej a imunokomplexnej genézy (artritída, polymyozitída, Segrenov syndróm, fibrotizujúca alveolitída atď.); poškodenie krvného systému, vrátane B-bunkovej malígnej lymfoproliferácie. Predpokladá sa, že lymfotropizmus HCV (replikácia v krvných bunkách, hlavne v B-lymfocytoch) spôsobuje chronickú stimuláciu B-lymfocytov a v dôsledku toho ich aktiváciu, zvýšenú produkciu imunoglobulínov (rôzne autoprotilátky, poly- a monoklonálne IgM s reumatoidným faktorom aktivita) s tvorbou imunitných komplexov vrátane zmiešaných kryoglobulínov.

Vo vývoji extrahepatálnych lézií zohráva úlohu možnej replikácie HCV v rôznych orgánoch a tkanivách (okrem pečene a hematopoetického systému) s rozvojom cytotoxických reakcií T-buniek zameraných na vírusové antigény, autoantigény, ktoré sa tvoria v dôsledku diskutuje sa aj o priamom poškodzujúcom účinku vírusu na bunkovej úrovni.

Fáza reaktivity postupne progreduje do cirhózy pečene a hepatocelulárneho karcinómu.

Diagnóza chronickej vírusovej hepatitídy C

Vlastnosti diagnostiky. Pri diagnostike BHC je potrebné brať do úvahy epidemiologické údaje poukazujúce na krvné transfúzie, chirurgické zákroky, hemodialýzu, drogovú závislosť a pod., ako aj nešpecifické klinické prejavy ochorenia (slabosť, únava, mierne zväčšenie hrbolčeka). pečeň atď.).

Podľa Amerického konsenzu o kritériách pre hepatitídu C z roku 2000 boli teraz vyvinuté optimálne prístupy na diagnostiku a monitorovanie ochorenia. Existujú rôzne metódy diagnostiky a monitorovania infekcie HCV. Testy, ktoré určujú protilátky proti vírusu, zahŕňajú metódu ELISA, ktorá zahŕňa súpravy obsahujúce HCV antigény z neštrukturálnych génov, a metódy rekombinantného imunoblotu (RIBA). Rovnaké antigény sa používajú v ELISA a RIBA. Na detekciu HCV RNA boli vyvinuté cielené amplifikačné testy, vrátane polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) alebo amplifikácie sprostredkovanej transkripciou (TOA). Biopsia môže poskytnúť histologickú charakteristiku poškodenia pečene, ale nediagnostikuje infekciu HCV.

Sérologické metódy diagnostiky HCV infekcie. Metódy ELISA sú reprodukovateľné, lacné a schválené FDA na diagnostiku HCV infekcie. Sú vhodné na skríningové skupiny pacientov a odporúčajú sa ako primárne diagnostické testy u pacientov s klinickými príznakmi ochorenia pečene. Vysoká citlivosť a špecifickosť metód ELISA tretej generácie (senzitivita nad 99 %, špecifickosť 99 %) umožnila odmietnuť vykonať potvrdzujúce testy pri stanovení diagnózy u jedincov z rizikových skupín. Negatívne výsledky ELISA sú dostatočné na vylúčenie diagnózy HCV infekcie u imunokompetentných jedincov. Zriedkavo sa u pacientov s oslabenou imunitou au pacientov na hemodialýze vyskytujú falošne negatívne výsledky. Na druhej strane sa u pacientov s autoimunitnými poruchami pozorujú falošne pozitívne výsledky ELISA, čo naznačuje potrebu detekcie HCV RNA. RIBA zostáva užitočnou doplnkovou metódou pre hromadný skríning krvných produktov.

Kvalitatívne metódy stanovenia HCV. U pacientov s pozitívnymi výsledkami ELISA by mala byť prítomnosť perzistujúcej HCV infekcie potvrdená kvalitatívnym HCV RNA testom. Automatizovaná metóda schválená FDA má detekčný limit 50 IU/ml. Nedávno bola vyvinutá nová metóda amplifikácie sprostredkovaná transkripciou s detekčným limitom porovnateľným s PCR. Na použitie testu je stále potrebné schválenie FDA. Špecifickosť metód je 98 %. Prítomnosť jediného pozitívneho výsledku detekcie HCV RNA potvrdzuje aktívnu replikáciu vírusu, negatívny výsledok neznamená neprítomnosť virémie u pacienta. Na potvrdenie absencie aktívnej replikácie HCV je potrebné kvalitatívne následné stanovenie HCV RNA. V prítomnosti chronickej infekcie HCV nie je opätovné testovanie pomocou PCR u neliečených pacientov užitočné. Prakticky všetci pacienti zostávajú viremickí, negatívny výsledok môže odrážať prechodný pokles titrov vírusu v porovnaní s prahom citlivosti metódy.

Kvantitatívne metódy na stanovenie HCV. Pre laboratórne potvrdenie diagnózy je potrebné vyšetrenie krvi metódou ELISA na prítomnosť protilátok proti HCV a aktivitu ALT.Protilátky proti HCV je možné dokázať nielen v krvi, ale byť aj súčasťou cirkulujúcich imunitných komplexov. Výsledky iba jednorazových štúdií s prihliadnutím na fázu „okna“ by sa však nemali považovať za konečné. Aktivitu ALT je potrebné dynamicky sledovať aspoň 1-2x mesačne. Ak aktivita ALT zostáva normálna po mnoho mesiacov v prítomnosti anti-HCV, potom sa takíto pacienti liečia ako nosiči vírusu HCV.

Laboratórna diagnostika hepatitídy C na základe detekcie špecifických markerov HCV infekcie. Na diagnostiku CVHC je možné využiť stanovenie replikačnej aktivity HCV, o čom svedčí prítomnosť HCV RNA PCR, HCVAb IgM, spektrum štrukturálnych a neštrukturálnych protilátok v imunoblotovej reakcii, objasnenie genotypu HCV, posúdenie virémie pomocou kvantitatívneho stanovenia HCV RNA. Treba mať na pamäti, že HCV RNA nemusí byť diagnostickým kritériom pre chronickú hepatitídu C a zároveň určovať fázu procesu (aktívna, neaktívna). Diagnóza chronickej infekcie je založená na detekcii HCV RNA v krvi kvalitatívnymi alebo kvantitatívnymi testami počas minimálne 6 mesiacov. Prospektívne štúdie ukázali, že u väčšiny jedincov infikovaných HCV sa vyvinie chronická forma infekcie. Faktory spojené so spontánnou elimináciou vírusu sú nízky vek, ženské pohlavie a určitá kombinácia hlavných génov histokompatibilného komplexu. Identifikácia sa vykonáva diagnostickými prípravkami domácich alebo zahraničných výrobcov, ktorí majú štátne povolenie.

Výsledky uskutočnených štúdií možno interpretovať ako „pozitívne“, „negatívne“ a „neisté“. S „neurčitým“ výsledkom po 2 mesiacoch alebo viac by sa mala vykonať ďalšia štúdia na prítomnosť markerov infekcie HCV. Ako potvrdzujúcu metódu možno na detekciu HCV RNA použiť PCR (za predpokladu, že sa použijú diagnostické nástroje schválené orgánmi verejného zdravotníctva). Detekcia HCV RNA v sére a HCVAb indikuje aktuálnu infekciu Neprítomnosť HCV RNA vo vzorkách krvi pozitívnych na HCVAb nemožno použiť. Na rozlíšenie medzi minulým HS a „falošne pozitívnym“ laboratórnym výsledkom. Niektorí jedinci majú navyše nestabilnú virémiu, ktorá môže určovať „negatívny“ výsledok detekcie HCV RNA.

Diagnóza hepatitídy C v latentnej fáze len na základe indikácie HCV markerov.

Veľký diagnostický význam má punkčná biopsia pečene, pomocou ktorej môžete nielen posúdiť aktivitu zápalu, ale aj určiť závažnosť fibrózy. Pre chronickú vírusovú hepatitídu C sú charakteristické tieto morfologické prejavy: kombinácia tukovej a hydropickej dystrofie - radné acidofilné telieska; postupná nekróza; lymfoidná infiltrácia s tvorbou folikulov v portálnych traktoch a intralobulárne; reťazce lymfocytov v sínusoidoch; poškodenie žlčových ciest, zmnoženie žlčových ciest (viď obr. XIII farebná vložka). Závažnosť zápalovej aktivity v štádiu fibrózy alebo prítomnosť už vytvorenej cirhózy pečene môže predpovedať odpoveď na liečbu interferónom. Podľa stupňa aktivity sa zápal hodnotí ako minimálny, nevýrazný, stredný a ťažký. Rovnaké 4 stupne sa rozlišujú aj pri hodnotení štádia fibrózy (minimálna, malá, stredná a ťažká). Intralobulárna skupinová nekróza, premosťujúca nekróza a aktívne septá naznačujú rýchly prechod z chronickej hepatitídy C na cirhózu pečene. Kritériá na diagnostiku sú zväčšenie pečene a sleziny, hyperenzýmia.

V posledných rokoch sa v literatúre objavili správy o vírusových genotypoch F, G, TTV, ktoré ešte nezískali všeobecné uznanie Medzinárodným výborom pre taxonómiu a nomenklatúru vírusov. Vírus hepatitídy G (HGV, GBV-C) obsahuje RNA a patrí do rodiny flavivírusov. Genóm patogénu pozostáva zo štrukturálnych (E1, E2) a neštrukturálnych (NS2, NS3, NS4, NS5) oblastí kódujúcich zodpovedajúce proteíny, ktorých funkcie sú podobné HCV. Charakteristickým znakom vírusu je prítomnosť defektného jadrového proteínu alebo jeho úplná absencia. Existuje predpoklad o prítomnosti troch genotypov a niekoľkých podtypov vírusu. Infekcia sa vyskytuje počas transfúzie krvi, parenterálnych intervencií, pohlavného styku, je možná vertikálna cesta prenosu z matky na dieťa. Často sa vyskytuje kombinácia infekcie HCV / HGV, keď je progresia procesu charakteristická až po rozvoj cirhózy. Chronická hepatitída G je charakterizovaná benígnym priebehom s minimálnou aktivitou. Prítomnosť aktívneho vírusu sa v niektorých prípadoch prejavuje zvýšením aktivity alkalickej fosfatázy. Morfologické zmeny v pečeni pripomínajú obraz pri chronickej hepatitíde C.

Liečba chronickej vírusovej hepatitídy C

Vlastnosti liečby chronickej vírusovej hepatitídy C. Všetci pacienti s chronickou hepatitídou C sú potenciálnymi kandidátmi na antivírusovú liečbu. Liečba sa odporúča u pacientov so zvýšeným rizikom progresie ochorenia do cirhózy. Podľa smerníc Európskej asociácie pre štúdium pečene (EASL) a Národného inštitútu zdravia (NIH) je indikáciou etiopatogenetickej liečby stredne ťažký alebo ťažký nekrotizujúci zápal a/alebo fibróza pečene s detekovateľnými hladinami HCV. DNA v krvnom sére. Títo jedinci sa vyznačujú prítomnosťou histologického obrazu portálnej alebo interlobulárnej fibrózy alebo mierneho zápalu a nekrózy, zvýšenými hladinami ALT. U niektorých pacientov nie sú úplne jasné rizikové faktory a stupeň účinnosti terapie, čo si vyžaduje ďalší výskum.

Cieľom liečby chronickej hepatitídy C je eradikácia vírusu, spomalenie progresie ochorenia, zlepšenie histológie pečene, zníženie rizika vzniku HCC a zlepšenie kvality života súvisiaceho so zdravím.

Mnohí pacienti nie sú zaradení do štúdie pre užívanie drog, alkoholizmus, vek a sprievodné somatické a neuropsychiatrické ochorenia. Je potrebné vyvinúť úsilie na liečbu týchto populácií. Pretože veľký počet jedincov infikovaných HCV je uväznených, je potrebný osobitný prístup na ich prevenciu, diagnostiku a liečbu.

Liečba pacientov by sa mala vykonávať v centrách, ktoré zabezpečujú dodržiavanie pravidiel sanitárneho a epidemiologického režimu, hepatológmi (infekcionistami a gastroenterológmi). Ak majú pacienti závažné komorbidity spôsobené HCV, liečbu by mali vykonávať hepatológovia v spolupráci so špecialistami podľa profilu ochorenia.

Na etiopatogenetickú terapiu sa používajú antivirotiká (interferóny, cytokíny), imunosupresíva (prednizolón, azatiaprín) a kombinované lieky (IFN + cytokíny, resp. + ribavirín, resp. + induktory interferónu), ako aj podľa indikácií iné patogenetické látky.

Pri liečbe chronickej vírusovej hepatitídy C sa bude interferón užívať vo fáze replikácie vírusu. Účinky IFN sú spôsobené potlačením produkcie vírusov a ich elimináciou, imunomodulačným účinkom, zvýšenou expresiou HLA antigénov na bunkových membránach, zvýšenou cytotoxicitou T buniek a prirodzených kill-Rs, inhibíciou procesov fibrogenézy a znížením riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu. Na liečbu chronickej hepatitídy C boli navrhnuté nasledujúce IFN: IFN-aga (reaferon, roferon A atď.), IFN-aga (intrón A, realdiron atď.), lymfoblastický účinok IFN-a atď. (PegIntron , Pegasys), ktorý sa môže podávať subkutánne raz týždenne.

Pozitívny účinok použitia interferónov sa pozoruje s nasledujúcimi klinickými a virologickými údajmi:

• nízka hladina aktivity aminotransferáz v krvnom sére (nárast nie viac ako 3-krát v porovnaní s normou);
• nízka hladina HCV RNA v krvnom sére;
• portálna alebo stupňovitá fibróza pečene v kombinácii so stredne závažnými príznakmi zápalu a nekrózy.
• absencia cirhózy pečene alebo jej minimálna závažnosť;
• absencia cholestázy;
• normálne hladiny železa v krvnom sére a tkanive pečene;
• krátke trvanie infekcie HCV;
• HCV genotypy 2 a 3;
• infekcia homogénnou vírusovou populáciou, absencia HCV mutantov;
• vek pacienta je menej ako 45 rokov.

Interferóny (roferón A, intrón A, reaferón) sa podávajú v priemere 3 milióny IU 3-krát týždenne (každý druhý deň) subkutánne alebo intramuskulárne počas 12 mesiacov za predpokladu, že HCV RNA vymizne po 3 mesiacoch od začiatku liečby. V prípade detekcie HCV RNA po 3 mesiacoch -vymazaná, nie je vhodné pokračovať v liečbe podľa uvedenej schémy. Podľa odporúčania ruského konsenzu z roku 2000 je základom monoterapie IFN:

• mladý vek v čase infekcie (do 40 rokov);
• Žena;
• nedostatok nadmernej telesnej hmotnosti;
• absencia zvýšených hladín železa a zvýšená aktivita GGTP v krvnom sére;
• zvýšené hladiny ALT;
• prítomnosť stredného stupňa aktivity procesu a minimálna fibróza v pečeni;
• nízka hladina HCV RNA a nie 1 genotyp vírusu hepatitídy C

Neprítomnosť týchto faktorov možno považovať za indikáciu kombinovanej liečby.

Priaznivými faktormi pre liečbu interferónom sú aj trvanie ochorenia nie dlhšie ako 5 rokov, absencia histologických príznakov cirhózy pečene, absencia alkoholizmu (normálna hladina liekov proti TBC), drogová závislosť, absencia HBV a HIV koinfekcia, zvýšená hladina ALT v prítomnosti HCV RNA v sére.

Nepriaznivými faktormi ovplyvňujúcimi účinnosť liečby inferónom je dĺžka ochorenia nad 5 rokov, pokročilý vek pacienta, výrazné histologické zmeny v pečeni bodkovité.

Kontraindikácie liečby interferónom:

Absolútne:

• ťažká depresia alebo depresia v anamnéze;
• nekontrolovaná epilepsia alebo záchvaty;
• trombocytopénia (menej ako 50 000 buniek v 1 ul), leukopénia (menej ako 1 500 buniek);
• transplantácia orgánov (s výnimkou pečene);
• prítomnosť dekompilovanej cirhózy pečene;
• ťažké ochorenie srdca.

príbuzný:

• ťažké sprievodné ochorenia pľúc, obličiek, kardiovaskulárneho systému, dekompenzovaný diabetes mellitus;
• nekorigované ochorenia štítnej žľazy;
• Zneužívanie alkoholu;
• duševné choroby vrátane histórie;
• autoimunitná hepatitída a závažné poruchy imunity vyvolané vírusmi;
• pridružené autoimunitné ochorenia;
• AIDS;
• závislosť;
• zhubné nádory;
• prítomnosť autoprotilátok proti mitochondriám a iným bunkovým a subcelulárnym štruktúram.

Kritériá účinnosti liečby sú normalizácia vymiznutia markerov fázy replikácie HCV (HCV RNA, HCVAb IgM).

Hladina aminotransferáz, histologický obraz pečene. Miera pozitívnej odpovede na liečbu je 40-50%.

Stanovenie klinickej účinnosti terapie teda zahŕňa posúdenie včasnej odpovede na jej realizáciu, ako aj výsledkov liečby bezprostredne po jej ukončení a dostatočne dlhý čas po nej. Pri hodnotení účinnosti liečby je potrebné dodržiavať nasledujúce odporúčania:

• Včasná virologická odpoveď sa stanoví výpočtom percenta pacientov s negatívnym kvalitatívnym testom HCV-RNA 12 týždňov od začiatku antivírusovej liečby.
• Primárna odpoveď je definovaná ako percento pacientov s negatívnym výsledkom kvalitatívneho testu HCV-RNA a normalizáciou ALT ihneď po ukončení cyklu antivírusovej terapie.
• Trvalá virologická odpoveď (trvalá biochemická a virologická remisia) je definovaná ako percento pacientov s negatívnym výsledkom kvalitatívneho testu HCV-RNA a normalizáciou ALT do 24 týždňov po ukončení liečby.

Účinnosť interferónov pri chronickej vírusovej hepatitíde C zvyšuje kombinované použitie ribavirínu v dávke 800-1200 mg, kyseliny ursodeoxycholovej v dávke 600 mg/deň a esenciálnych fosfolipidov. Pri hepatitíde HCV lb rezistentnej na interferón sa interferón-a podáva počas prvých 6 mesiacov v dávke 6 miliónov IU trikrát týždenne. Stabilná remisia sa pozoruje v 35-40% prípadov. U pacientov s čiastočnou remisiou sa zobrazuje opakovaný priebeh trvajúci až 1,5-2 rokov.

Podľa odporúčaní konferencie o manažmente pacientov s hepatitídou C, ktorá sa konala vo februári 2002 v Paríži, by pacienti s HCV genotypu 1 mali pokračovať v liečbe 48 týždňov za predpokladu, že po 12 týždňoch liečby sa vírus nezistí alebo jeho titer klesol o viac ako 2 lg kópie. Ak liečba, ktorej účelom bola eradikácia vírusu, neprinesie žiadny účinok, možno ju zastaviť. Na zníženie rýchlosti vývoja ochorenia je možné pokračovať v kurze. Pacientom s genotypmi 2 a 3 sa zobrazuje zvyčajný priebeh kombinovanej terapie (IFN + RBV) počas 24 týždňov. Pre genotypy 4, 5, 6 sa odporúča doba liečby do 48 týždňov, pričom sa berie do úvahy pomer rizika a prínosu terapie, ktorý sa posudzuje individuálne.

Účinnosť pegylovaných interferónov potvrdzuje skutočnosť, že pri zavedení PegIntronu 1-krát týždenne (vo všetkých Lozas) bola oveľa častejšie pozorovaná okamžitá a trvalá virologická odpoveď ako pri použití intrónu A. virologická účinnosť do konca liečby PegIntronom závisí od dávky. Použitie lieku v dávke 1,5 mcg / kg raz týždenne zvyšuje frekvenciu trvalej virologickej odpovede 2-krát.

Zavedenie PegIntronu 1-krát týždenne je účinnejšie ako monoterapia s introiómami A. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, sa zistilo významné zlepšenie histologického obrazu pečene v porovnaní s pacientmi, ktorí nemali účinok. Pokles stupňa fibrózy možno pozorovať u pacientov s F3/F4 štádiami ochorenia.

Vývoj pegylovaných foriem IFN so zlepšenou farmakokinetikou, vyššou účinnosťou v porovnaní so štandardnými interferónmi a vhodnejším režimom (raz týždenne) teda poskytol pacientom vyššiu šancu na vyliečenie. Použitie pegylovaných interferónov znížilo výskyt vedľajších účinkov spojených so štandardnými režimami liečby interferónmi.

Napriek tomu, že SVR nemá silnú koreláciu s prežívaním pacienta kvôli potrebe dlhodobého sledovania, absencia detekovateľnej HCV RNA naznačuje zníženie závažnosti poškodenia pečene, zníženie fibrózy a minimalizáciu riziko

recidívy choroby. Okrem toho dve veľké štúdie uskutočnené v Japonsku ukázali, že liečba interferónom bola spojená so zníženým rizikom vzniku HCC, čo je dôležité pre jedincov, ktorí dosiahnu SVR.

Pacientom, ktorí nedosiahnu SVR, sa podá druhý liečebný cyklus. Toto rozhodnutie je založené na týchto hlavných bodoch:

• charakter predchádzajúcej odpovede;
• typ predchádzajúcej terapie a potenciál pre nový typ liečby;
• závažnosť poškodenia pečene;
• genotyp vírusu a prítomnosť iných prognostických faktorov;
• tolerancia k predchádzajúcej liečbe.

V súčasnosti sa diskutuje o možnosti dosiahnutia SVR u pacientov, ktorí dostávajú opakovanú liečbu peginterferónom v kombinácii s ribavirínom po monoterapii alebo pri použití štandardného liečebného režimu s interferónom/ribavirínom. Pokračujúca opätovná liečba bez úpravy liečebného režimu však môže viesť k zníženiu rýchlosti vyliečenia.

Vážny problém predstavujú pacienti, ktorí nereagovali na liečbu peginterferónom/ribavirínom v optimálnych dávkach, najmä v prítomnosti fibrózy alebo cirhózy pečene.

Pacienti s pokročilou fibrózou alebo cirhózou majú zvýšené riziko rozvoja hepatálnej dekompenzácie a mali by sa považovať za kandidátov na preliečenie, najmä ak monoterapia zlyhá. Pacienti so strednou fibrózou a aktívnym ochorením pečene sa majú preliečiť.

Približne 30 % pacientov s infekciou HCV má normálnu hladinu ALT a u 40 % sú hladiny enzýmovej aktivity 2-krát vyššie ako horná normálna hladina. Napriek miernym histologickým zmenám má väčšina týchto pacientov tendenciu progredovať do fibrózy a cirhózy.

Pacienti s normálnymi hladinami ALT, minimálnou a slabou otologickou aktivitou hepatitídy bez fibrózy môžu byť pod dynamickým pozorovaním bez antivírusovej liečby (kontrolné vyšetrenie raz za 6 mesiacov).

Pri vykonávaní etiopatogenetickej liečby je potrebné pamätať na možnosť vzniku takých vedľajších účinkov, ako sú pyrogénne

reakcia a syndróm podobný chrípke, depresia, nespavosť, astenický syndróm, bolesť hlavy, svrbenie a vyrážka, alopécia, anorexia, ako aj zmeny v klinickom krvnom teste - neutropénia, trombocytopénia, anémia. Je možné zmeniť aj biochemické parametre: zvýšenie aktivity alkalickej fosfatázy, LDH, zvýšenie hladiny kreatinínu a močovinového dusíka v krvnom sére.

Vývoju syndrómu podobného chrípke možno zabrániť, ak sa paracetamol (nie viac ako 3 g / deň) alebo ibuprofén (pri absencii cirhózy) užíva súčasne s injekciou IFN.

Medzi závažnými komplikáciami liečby interferónom sa často pozorujú duševné poruchy. Počas etiopatogenetickej terapie sa často vyvinie ťažká depresia, ktorá si vyžaduje emocionálnu podporu, psychoterapeutickú pomoc a niekedy aj vymenovanie antidepresív zo skupiny inhibítorov spätného vychytávania serotonínu.

Aby sa zabránilo rozvoju nespavosti, ribavirín sa musí užívať večer, ale nie v noci. V závažných prípadoch sa odporúča vymenovanie tricyklických antidepresív.

Zastaviť tvorbu astenického syndrómu pomôže zmena životného štýlu, fyzická aktivita a zvýšenie množstva prijatých tekutín.

Svrbenie kože a vyrážky pozorované pri vyššie uvedenej liečbe sú vhodné na liečbu antihistaminikami a masťami na báze glukokortikosteroidov.

Niekedy pozorovaná alopécia je reverzibilná, v týchto prípadoch je užitočné viesť psychoterapeutické rozhovory s pacientmi.

S rozvojom anorexie sa diéta dopĺňa o obohatené zmesi živín, v prípade potreby sa predpisujú prokinetiká.

Myalgie sa zastavujú užívaním nesteroidných protizápalových liekov (pri absencii kontraindikácií).

• Pri poklese absolútneho počtu neutrofilov pod 750 buniek / μl je potrebné zvážiť zníženie dávky interferónu 2-krát.
• V prípade neutropénie s absolútnym počtom buniek nižším ako 500/μl sa má liečba prerušiť, kým absolútny počet neutrofilov nestúpne na 1000/μl.

Rozvoj trombocytopénie si vyžaduje vhodnú lekársku taktiku:

• Pri poklese počtu krvných doštičiek pod 50 000 buniek / μl sa odporúča znížiť dávku IFN-a 2-krát.
• V prípadoch poklesu absolútneho počtu krvných doštičiek pod 25 000 buniek/μl sa má liečba prerušiť.

Keď sa zistí anémia (znížená hladina hemoglobínu

Počas liečby sa môžu zhoršiť autoimunitné ochorenia: autoimunitná hepatitída, idiopatická trombocytopénia, hemolytická anémia, diabetes mellitus. Ďalšie autoimunitné syndrómy a ochorenia, ktoré sa vyskytujú alebo sa prejavujú na pozadí podávania IFN-a, zahŕňajú psoriázu, reumatoidnú artritídu, syndróm podobný SLE, sarkoidózu, PBC. Je ťažké predpovedať výskyt takýchto komplikácií. Pred začatím liečby je potrebné v prvom rade starostlivo overiť diagnózu hepatitídy C a v druhom rade čo najúplnejšie určiť počiatočné spektrum autoprotilátok. U pacientov s haplotypmi HLA DR3, DR4, DR52 a DQ2, t. j. s haplotypmi spojenými s autoimunitnou hepatitídou a inými autoimunitnými ochoreniami, je potrebné vziať do úvahy zvýšené riziko vzniku autoimunitných komplikácií. Na kontrolu terapie IFN sa odporúča mesačné klinické vyšetrenie pacienta na stanovenie aktivity transamináz (ALAT, AST) a ďalších biochemických parametrov, ako aj hemogramov.

Treba poznamenať, že také vedľajšie účinky, ako je anémia, slabosť, depresia, sa výrazne častejšie pozorujú pri kombinovanej terapii.

Infekcia HCV je bežná po transplantácii pečene a rozsah jej progresie závisí od imunitného stavu pacienta. Frekvencia reinfekcie HCV koreluje s vírusovou záťažou v čase operácie, vekom darcu a závažnosťou imunosupresie u konkrétneho jedinca v pooperačnom období.

Biochemická remisia na konci liečby sa hodnotí normalizáciou ALT. Po ukončení liečby sú kritériami pre úplnú remisiu normalizácia hladín ALT a vymiznutie krvi HCV RNAhi.

Pri liečbe IFN môže u niektorých pacientov dôjsť počas liečby k relapsom chronickej hepatitídy C, čo je podľa niektorých autorov spôsobené tvorbou protilátok proti reaferónu. V takýchto prípadoch je žiaduce skontrolovať prítomnosť protilátok proti IFN a v prípade ich zistenia zrušiť reaferón a pokračovať v liečbe prirodzeným leukocytovým interferónom.

Stabilnou biochemickou remisiou sa rozumie udržanie normálnej aktivity ALT 6 mesiacov alebo viac po ukončení liečby. Stabilná úplná remisia u pacientov s chronickou hepatitídou C zahŕňa normálnu aktivitu AST, ALT, absenciu HCV RNA 6 mesiacov alebo viac po prerušení liečby.

Ak pacient nereaguje na liečbu interferónom do 3 mesiacov od liečby, t. j. stále má hyperenzymémiu a virémiu, potom sa má liečba IFN prerušiť. Virologická kontrola sa vykonáva v 12. týždni (3 mesiace) liečby.

Ak po ukončení 6- alebo 12-mesačného cyklu liečby IFN dôjde k relapsu ochorenia, je možný druhý cyklus liečby IFN, ktorého odpoveď môže byť vyššia ako prvá. IFN-os sa opakovane predpisuje v dávke 3 alebo 5 miliónov IU denne intramuskulárne 3-krát týždenne počas najmenej 12 mesiacov. Pri tomto kontinuálnom opakovanom liečebnom cykle sa odpoveď dosiahne u 40 – 80 % pacientov.

Ak sa však do konca 6-mesačného cyklu liečby IFN vrátila do normálu iba aktivita ALT a virémia nezmizla, potom pri opakovanej liečbe IFN sa normalizuje iba ALT a HCV RNA v nich zriedka zmizne.

Odpoveď na liečbu sa považuje za stabilnú, ak sa 6 mesiacov po ukončení celého liečebného cyklu pozoruje negatívny test HCV RNA a normálna hladina ALT.

V súčasnosti sa na zvýšenie účinku opakovanej kúry IFN terapie používa kombinácia IFN-a s ribavirínom v dávke 14 mg/kg denne.

Dokonca aj u pacientov, ktorí nereagovali na prvý cyklus liečby IFN, opakovaný cyklus kombinovaný s ribavirínom umožňuje pozitívnu odpoveď v 20-25% prípadov. U osôb, ktoré odpovedali na prvý cyklus liečby interferónom (aspoň prechodne), opakovaná liečba kombinovaná s ribavirínom zvyšuje účinok na 50 – 70 %.

Po dosiahnutí stabilnej kompletnej remisie 6 mesiacov po ukončení liečby sa odporúča pokračovať v sledovaní pacienta minimálne 2 roky s frekvenciou 1 každých 6 mesiacov a následnou biopsiou pečene.

Ako je uvedené vyššie, ribavirín (arviron, virazol, rebetol, ribavín, ribamidil), analóg guanozínu, sa široko používa pri liečbe pacientov s chronickou hepatitídou C. Liečivo má virostatický účinok proti mnohým vírusom obsahujúcim DNA a RNA, vrátane tých, ktoré nie sú citlivé na iné antivírusové lieky. Použitie ribavirínu pri chronickej hepatitíde C neznižuje virémiu, ale pôsobí imunomodulačne a prípadne imunosupresívne, normalizuje hladinu ALT a zlepšuje histologický obraz pečene. Monoterapia ribavirínom počas roka je pacientmi pomerne dobre tolerovaná.

Iba v 10-15% prípadov liek vyvolal nežiaduce reakcie vo forme únavy, závratov, nevoľnosti, svrbenia kože a u mnohých pacientov - hemolýzu, po ktorej nasledovalo zvýšenie sérového železa, ako aj zvýšenie koncentrácie železa v hepatocytoch, čo, ako je známe, prispieva k progresii fibrózy a zhoršeniu účinnosti liečby IFN. Ribavirín sa užíva perorálne v dávke 1 200 mg denne, rozdelených do dvoch dávok (ráno a večer).

Kontraindikácie pri užívaní ribavirínu sú ťažké ochorenia kardiovaskulárneho systému, štítnej žľazy, hemoglobinopatie, chronické zlyhanie obličiek, autoimunitná hepatitída a dekompenzovaná cirhóza pečene, tehotenstvo, vek do 18 rokov. Pri užívaní lieku sa odporúča pred začatím liečby a potom v 2., 4., 8. týždni liečby a potom pravidelne podľa potreby vykonávať klinický krvný test (erytrocyty, leukocyty, leukocytový vzorec, krvné doštičky), vyšetrenie elektrolytov, stanovenie hladín kreatinínu, vykonávanie pečeňových testov. Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú antikoncepciu 6 mesiacov po liečbe.

Niektoré liekové interakcie boli opísané pre ribavirín. Takže pri súčasnom užívaní s látkami obsahujúcimi horčík a hliník alebo simetikón sa biologická dostupnosť lieku znižuje,

Kontraindikácie antivírusovej liečby chronickej hepatitídy ribavirínom sú rozdelené na absolútne a relatívne.

Absolútne kontraindikácie:

• terminálne zlyhanie obličiek;
• anémia a hemoglobinopatie;
• tehotenstvo a dojčenie;
• nedodržiavanie antikoncepcie počas liečby;
• nekompenzované ochorenia kardiovaskulárneho systému.

Relatívne kontraindikácie:

• precitlivenosť na ribavirín;
• ochorenie štítnej žľazy;
• hemoglobinopatie (talasémia, kosáčikovitá anémia);
• epilepsia;
• dekompenzovaná cirhóza pečene;
• autoimunitná hepatitída, iné autoimunitné ochorenia;
• vek do 18 rokov;
• starší vek;
• nekontrolovaná arteriálna hypertenzia;
• hladina hemoglobínu

Optimálny antivírusový režim zahŕňa pegylovaný interferón-a2a v dávke 180 mcg týždenne alebo pegylovaný interferón v dávke 1,5 mcg/kg telesnej hmotnosti týždenne + ribavirín v dávkach zodpovedajúcich telesnej hmotnosti. Dĺžka liečby závisí od genotypu HCV.

Ak dôjde k relapsu a pri absencii kontraindikácií pre ribavirín, odporúča sa začať kombinovanú liečbu IFN + ribavirín na 6 mesiacov alebo opakovanú kúru monoterapie v dávke 3 milióny IU počas 12-18-24 mesiacov. V oboch prípadoch možno dosiahnuť trvalú odpoveď u 60 % alebo viac pacientov. Kombinovaná liečba relapsu chronickej hepatitídy C je 10-krát účinnejšia ako monoterapia IFN-a.

Je potrebné poznamenať, že ribavirín môže spôsobiť vedľajšie účinky (únava, depresia, závraty, nevoľnosť, svrbenie) a je tiež možné vyvinúť hemolýzu, po ktorej nasleduje zvýšenie koncentrácie železa v krvnom sére a pečeňových bunkách. Akumulácia železa v hepatocytoch zase zvyšuje fibrózu a znižuje účinnosť terapie. Aby sa predišlo rozvoju takéhoto účinku, je vhodné sa pred kombinovanou liečbou vymočiť, najmä u tých pacientov, ktorí už pred kombinovanou liečbou mali zvýšenú hladinu železa v krvnom sére. Navrhli sme schému liečby takýchto pacientov predbežnou cytaferézou. Pri liečbe chronickej vírusovej hepatitídy sa tiež používajú paraty-induktory interferónov, najmä cykloferón. Liečivo sa predpisuje intramuskulárne v dávke 2 ml v 1., 2., 4., 6., 8., 10. a 12. deň liečebného cyklu, po ktorom nasleduje prechod na perorálne podávanie.Je vhodné kombinovať cykloferón a interferón.

Použitie kyseliny ursodeoxycholovej pri liečbe chronickej hepatitídy C je adjuvans. V prítomnosti syndrómu cholestázy UDCA znižuje frekvenciu biochemickej recidívy hepatitídy.

V súčasnosti prebiehajú štúdie o účinnosti liečby chronickej hepatitídy C nasledujúcimi liekmi v monoterapii, ako aj v kombinácii s pegylovanými interferónmi

• interleukín-2,-12,
• amantadín,
• mykofenolát mofetil,
• dihydrochlorid histamínu,
• tymozín-a,
• VX-497.

Zhoda spektra farmakodynamickej aktivity interleukínu-2 (rIL-2) so štruktúrou imunitných dysfunkcií pri CVHC odôvodňuje jeho použitie v liečebných režimoch tohto ochorenia. Domáci liek Roncoleukin obsahuje ako aktívnu zložku rekombinantný ľudský IL-2 (rIL-2). Imunoterapeutický účinok rIL-2 sa realizuje doplnením deficitu endogénneho interleukínu-2, stimuláciou klonálnej proliferácie imunokompetentných buniek, predĺžením životnosti aktivovaných imunokompetentných buniek znížením úrovne apoptózy, obnovením rovnováhy Tsh/Tn2 a korekciou profil regulácie cytokínov, zvýšenie funkčnej aktivity mononukleárnych fagocytov a produkcia endogénnych interferónov.

Použitie Roncoleukinu v režime monoterapie sa uskutočňuje podľa dvoch liečebných režimov:

• Schéma I - intravenózne podávanie lieku v dávke 0,5 mg 2-3 krát týždenne počas 8 týždňov; iba 16-24 úvodov,
• Schéma II - intravenózne podávanie lieku v dávke 0,5 mg 3-krát týždenne počas prvých dvoch týždňov a ďalšie subkutánne podávanie v dávke 0,5 mg 3-krát týždenne počas zostávajúcich 6 týždňov, spolu 24 injekcií.

V súčasnosti sa najviac údajov o uskutočniteľnosti a účinnosti liečby pacientov s chronickou hepatitídou C roncoleukínom, ako aj o jeho znášanlivosti, získalo pomocou režimu monoterapie.

Schéma kombinovanej terapie roncoleukínom v kombinácii s preparátmi IFN-a bola prvýkrát navrhnutá a patogeneticky zdôvodnená na liečbu pacientov s chronickou hepatitídou C s minimálnou biochemickou histologickou aktivitou procesu, vrátane pacientov, ktorí nereagovali na liečbu interferónom. Podľa tejto schémy sa roncoleukín predpisuje na pozadí liečby liekmi IFN-a intravenózne v dávke 0,5 mg 2-krát týždenne počas prvých 8 týždňov; spolu 16 úvodov.

V procese liečby roncoleukínom klesá vírusová záťaž, vrátane monocytov, a zlepšuje sa histologický obraz pečene. Liečivo podporuje aktiváciu pôvodne zníženej bunkovej väzby imunity a má modulačný účinok na humorálnu väzbu. Treba poznamenať, že liek bol dobre znášaný, nevyskytli sa žiadne závažné vedľajšie účinky.Krátkodobé zvýšenie teploty na subfebrilné hodnoty pri jeho podávaní bolo pozorované u 14% pacientov.

Nahromadené skúsenosti umožnili určiť princípy liečby Roncoleukinom:

• možnosť použitia u pacientov s kontraindikáciami IFN-terapie;
• možnosť použitia u pacientov s minimálnou histologickou a biochemickou aktivitou patologického procesu;
• možnosť kombinácie s liekmi IFN a jeho induktormi, čím sa prekoná vznikajúca rezistencia na ne.

Podľa talianskych lekárov u väčšiny pacientov s chronickou hepatitídou C, ktorí predtým nereagovali na monoterapiu interferónom-a, môže byť účinná kombinovaná trojzložková liečba - interferón-a + ribavirín + amantadín (midantan, symmetrel). Podľa výsledkov ich klinickej štúdie sa dospelo k záveru, že pridanie amantadínu hydrochlo-RVDa (200 mg denne perorálne) k liečbe interferónom-osr ​​v kombinácii s ribavirínom viac ako zdvojnásobilo počet pacientov, ktorí po 12 mesiacoch liečby sa dosiahla jasná odpoveď na terapiu (až 68 %). Zároveň sa rok po ukončení trojzložkovej liečby vyskytla stabilná odpoveď u 25 % pacientov, zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali dvojzložkovú liečbu, toto číslo neprekročilo 4 %.

V štádiu klinických skúšok existuje farmakologická látka s pracovným názvom VX-497, ktorá je mechanizmom účinku podobná ribavirínu, no podľa vývojárov je desaťkrát účinnejšia ako on.

Liečba pacientov s chronickou hepatitídou C so sprievodnými ochoreniami vyžaduje špeciálny prístup, vývoj špeciálnej taktiky pre terapiu interferónom. Zároveň je dôležité uistiť sa, že použitie interferónu je vhodné u konkrétneho pacienta (prítomnosť replikácie HCV, pretrvávajúce alebo zvlnené zvýšenie aktivity AST v kombinácii so stredne ťažkou alebo ťažkou morfologickou aktivitou v pečeni). Je dôležité vyhodnotiť vedúcu patológiu. Rozhodujúcim faktorom môže byť rýchlosť progresie sprievodného ochorenia.V prípade jeho rýchleho rozvoja je vo väčšine prípadov potrebné vyhnúť sa liečbe CHC s interferónom.

V tomto ohľade by sa malo pamätať aj na pravdepodobnosť liekových interakcií medzi interferónmi a inými liekmi, ktoré pacient užíva, najmä preto, že neboli úplne študované. S opatrnosťou sa interferón-a používa súčasne s opioidnými analgetikami, hypnotikami a sedatívami, s liekmi, ktoré môžu mať myelosupresívny účinok. Interferóny môžu ovplyvňovať oxidačné metabolické procesy. Toto je potrebné vziať do úvahy pri súbežnom podávaní s liekmi metabolizovanými oxidáciou (vrátane xantínových derivátov - aminofylín a teofylín). Pri súčasnom použití interferónu s teofylínom je potrebné kontrolovať jeho koncentráciu v krvnom sére av prípade potreby upraviť dávkovací režim. Kombinácia s chemoterapeutikami (cyklofosfamid, doxorubicín, teniposid) zvyšuje riziko vzniku toxických vedľajších účinkov a interferónovej terapie 1 závažnosti a trvania), ktoré môžu vážne ohroziť život pacienta.

Na liečbu chronickej hepatitídy C u pacientov s rakovinouštandardné dávky IFN môžete použiť za nasledujúcich podmienok: prítomnosť klinických laboratórnych a morfologických ukazovateľov aktivity hepatitídy C, remisia základného ochorenia, absencia chemoterapie alebo rádioterapie.

V experimentálnych štúdiách sa zistil toxický účinok liečby interferónom na reprodukčnú funkciu zvierat. Význam týchto údajov pre ľudí nie je známy. Liečba chronickej hepatitídy C etiotropnými liekmi počas tehotenstva sa však neuskutočňuje. Infekcia dieťaťa je možná, ak počas tehotenstva a pôrodu má matka aktívnu vírusovú replikáciu, ale aj v tomto prípade sa vertikálny mechanizmus prenosu ochorenia realizuje iba v 4-10% prípadov.

Nie je známe, či sa zložky prípravkov s interferónom-a vylučujú do materského mlieka. Vzhľadom na možné riziko nežiaducich reakcií u dojčených detí, ak je potrebná liečba interferónom, matka má prestať dojčiť. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby interferónovými prípravkami používať spoľahlivé metódy antikoncepcie.

Liečba chronickej hepatitídy C u pacientov s autoimunitnými poruchami v súčasnosti nedostatočne rozvinuté. Liečba interferónovými prípravkami by mala byť v týchto prípadoch prísne individuálna. Pri výrazných klinických a laboratórnych prejavoch autoimunitného ochorenia na začiatku liečby sa má uprednostniť liečba prednizolónom.

Nedávne štúdie preukázali účinnosť liečby u ľudí, ktorí injekčne užívajú drogy. Je to veľmi dôležité, pretože injekční užívatelia drog tvoria väčšinu pacientov s hepatitídou C. Ich úspešná liečba výrazne zníži šírenie infekcie HCV.

Alkohol je dôležitým kofaktorom v progresii infekcie HCV do cirhózy alebo HCC. Alkoholizmus v anamnéze nie je kontraindikáciou pri predpisovaní liečby, avšak užívanie alkoholických nápojov počas liečby zvyšuje vedľajšie účinky. Pacientom treba dôrazne odporučiť, aby neužívali alkohol alebo aspoň znížili jeho dávku na 10 g alebo menej denne. Pred začatím liečby hepatitídy je veľmi dôležité začať s terapiou závislosti od alkoholu, antivírusová liečba sa u takýchto jedincov považuje len za súčasť komplexnej liečby základného ochorenia.

Predpoveď

Najzávažnejšími dôsledkami chronickej infekcie HCV sú fibróza pečene progredujúca do cirhózy, konečné štádium ochorenia pečene a HCC. Výskyt cirhózy pečene 20 rokov po akútnej infekcii je 17-55 % v retrospektívnych a 7-16 % v prospektívnych štúdiách. Zároveň sa nezistil žiadny významný vplyv na riziko progresie ochorenia pečene takých virologických faktorov, ako je vírusová záťaž, genotyp a počet kvázi druhov. Riziko vzniku závažných komplikácií sa zvyšuje s infekciou starších ľudí, mužov, prítomnosťou stavov imunodeficiencie, hepatitídou B. Významnú úlohu pri vzniku komplikácií zohráva pravidelná konzumácia viac ako 60 g alkoholu denne (6 šálok pivo, 4 poháre vína alebo 3 koktaily) pre mužov a 40 g denne pre ženy. Negatívny vplyv na priebeh procesu môže mať zvýšený obsah železa, nealkoholická steatóza pečene, schistozomálna koinfekcia, užívanie potenciálne hepatotoxických liekov a prítomnosť znečistenia životného prostredia.

14.11.2019

Odborníci sa zhodujú, že na problémy srdcovo-cievnych ochorení je potrebné upútať pozornosť verejnosti. Niektoré z nich sú zriedkavé, progresívne a ťažko diagnostikovateľné. Patrí medzi ne napríklad transtyretínová amyloidná kardiomyopatia.

14.10.2019

V dňoch 12., 13. a 14. októbra Rusko organizuje rozsiahlu sociálnu kampaň za bezplatný test zrážanlivosti krvi – „Deň INR“. Akcia je načasovaná tak, aby sa zhodovala so Svetovým dňom trombózy.

07.05.2019

Výskyt meningokokovej infekcie v Ruskej federácii v roku 2018 (v porovnaní s rokom 2017) vzrástol o 10 % (1). Jedným z najbežnejších spôsobov prevencie infekčných chorôb je očkovanie. Moderné konjugované vakcíny sú zamerané na prevenciu výskytu meningokokového ochorenia a meningokokovej meningitídy u detí (aj veľmi malých detí), dospievajúcich a dospelých.

Vírusy sa nielen vznášajú vo vzduchu, ale môžu sa dostať aj na zábradlia, sedadlá a iné povrchy, pričom si zachovávajú svoju aktivitu. Preto pri cestovaní alebo na verejných miestach je vhodné nielen vylúčiť komunikáciu s inými ľuďmi, ale aj vyhnúť sa ...

Vrátiť dobrý zrak a navždy sa rozlúčiť s okuliarmi a kontaktnými šošovkami je snom mnohých ľudí. Teraz sa to môže stať skutočnosťou rýchlo a bezpečne. Nové možnosti laserovej korekcie zraku otvára úplne bezkontaktná technika Femto-LASIK.

Ako zabiť vírus hepatitídy C je aktuálna téma v súvislosti so šírením infekcie a jej schopnosťou viesť k závažným komplikáciám. Existujú desiatky tradičných i netradičných terapií. Existujú experimentálne a klasické schémy boja proti tejto chorobe. Boli zaznamenané prípady samoliečby z hepatitídy C. Lekári odporúčajú liečebný režim. Ale posledné slovo má vždy pacient. Čomu dôverovať a ako sa správať?

Pri diagnostikovaní hepatitídy C nie je vždy potrebné okamžite začať s antivírusovou liečbou. Asi u 5-20% pacientov je telo schopné samo usmrtiť vírusovú hepatitídu. ako? Naštartuje imunitný systém. Ak je silná, pacient je mladý a neochorie na nič iné ako na hepatitídu, lekár môže terapeutický priebeh odložiť.Zároveň sa dbá nielen na vek nakazeného, ​​ale aj na:

• genotyp detegovaného vírusu;
• trvanie infekcie;
• virologická záťaž;
• sklon pacienta k rozvoju cirhózy.

Pri výbere prostriedkov na liečbu choroby lekári venujú osobitnú pozornosť poslednému faktoru. Ak chcete zistiť, aká je pravdepodobnosť, že pacient bude mať cirhózu, lekár vykoná štúdiu na identifikáciu špecifických imunogenetických markerov.

Dôležitý je aj výsluch pacienta. Sklon k rozvoju cirhózy pečene je podmienený geneticky.

Ak je riziko vzniku komplikácie vysoké, ihneď sa začína s liečbou aj s ďalšími predpokladmi samoliečby. Cirhóza je nezvratný proces. Nahradenie väčšiny normálnych hepatocytov nefunkčným fibróznym tkanivom je dôvodom na transplantáciu orgánu. A to ohrozuje život pacienta. Po prvé, pečeň sa nemusí zakoreniť. Po druhé, je ťažké nájsť darcovský orgán.

Hlavnou úlohou terapie je eradikácia vírusu, to znamená jeho odstránenie z tela. Ak to nie je možné, priebeh liečby je zameraný na spomalenie progresie zápalu v pečeni. To zabraňuje tomu, aby infekcia prerástla do rakoviny alebo cirhózy.

Účinnosť terapie závisí od nasledujúcich faktorov:

1. Vek pacienta a jeho počiatočný zdravotný stav.
2. Stav pečene v čase diagnózy hepatitídy.
3. Vírusová záťaž, to znamená množstvo identifikovaného patogénu v krvi.
4. formy hepatitídy. Je akútna a chronická.

Medikamentózna liečba je založená na použití antivírusových liekov. Predpísané sú lieky s priamym účinkom, ktoré ovplyvňujú proteínové zlúčeniny pôvodcu hepatitídy. Patogén sa nemôže ďalej množiť.

Až donedávna bola kombinácia ribavirínu a interferónu považovaná za zlatý štandard liečby hepatitídy C. Táto liečba však nebola bezpečná. Okrem toho účinnosť terapie nepresiahla 50%. Teraz existujú účinnejšie a bezpečnejšie lieky, ktoré dokážu vírus úplne eliminovať. Medzi nimi sú Ledipasvir, Sofosbuvir, Daclinase.

Antivírusová terapia má kontraindikácie. Medzi nimi:

• neznášanlivosť na jednotlivé zložky lieku;
• neúspešná liečba podobnými liekmi v minulosti.

Okrem toho majú nástroje novej generácie vysoké náklady. Každý mesiac musíte minúť od 500 do 2500 dolárov. Preto sú novinky dostupné pre obmedzený počet pacientov. Lekári sú nútení predpisovať starý liečebný režim.

Povinné pri liečbe liekov novej generácie a interferónu sú pomocné látky. Hlavnými sú hepatoprotektory. Chránia pečeňové bunky, podporujú ich výkonnosť. Lekári často predpisujú Essentiale a Silimar.

Výber terapie je vždy individuálny a na základe výsledkov vyšetrenia. Dĺžka užívania liekov je minimálne 3 mesiace. V niektorých prípadoch musí pacient roky brať lieky.

Výsledky štúdií preukázali vysokú odolnosť vírusu hepatitídy C. V zaschnutej krvi môže zostať aktívny asi 6 týždňov. Životnosť vírusu vo vzduchu priamo závisí od teploty:

1. Ak sa atmosféra zahreje na +2-22 stupňov, patogén môže zostať aktívny až 7 dní.
2. Keď sa teplota vzduchu mení jedným smerom, aktivita vírusu klesá.

Ukazuje sa, že ak je úlohou usmrtiť patogén vo vonkajšom prostredí, je potrebné vytvoriť pre neho nepriaznivé podmienky.Chladom patogén nezničí, iba zníži aktivitu. Ale varenie zabíja vírus.

Ak je vírus hepatitídy C vystavený ultrafialovému svetlu, patogén okamžite zomrie.

Po preniknutí vírusu do tela sa človek môže dlho cítiť dobre, dokonca bez podozrenia, že je infikovaný. V tomto prípade môže byť pôvodca hepatitídy uvoľnený do vonkajšieho prostredia spolu so slinami, krvou a inými biologickými tekutinami.

Nebezpečné môže byť:

• krv zaschnutá na povrchu nástrojov (kozmetických a lekárskych), holiacich strojčekov a iných predmetov;
• infikovaná krv, sperma a sliny, ktoré padli na poškodenú kožu alebo sliznice zdravého človeka.

Mimo ľudského tela pri izbovej teplote môže vírus hepatitídy C zostať aktívny najmenej 16 hodín. V niektorých prípadoch zostáva patogén životaschopný až 4 dni.

Je potrebné si uvedomiť, že nie je možné infikovať sa vzdušnými kvapôčkami alebo kontaktom (podanie ruky, objatia).

Infekcia môže v darovanej krvi pretrvávať dlhú dobu. V nádrži patogén prežíva asi 10 mesiacov.

Vírus, ktorý spôsobuje rozvoj hepatitídy C, nie je odolný voči rôznym dezinfekčným prostriedkom. Jednoduché umytie rúk po návšteve verejných miest však nemusí stačiť.

Na rýchle odstránenie vírusového činidla je potrebné dezinfikovať poškodený povrch kože akýmkoľvek antiseptikom. Patogén môže byť zničený:

• kyselina boritá, chlorovodíková alebo fosforečná;
• peroxid vodíka;
• Miramistin alebo Chlorhexidine.

Pri chirurgických operáciách sa používa roztok jódu, ktorý sa používa na ošetrenie intervenčnej oblasti. Tým sa zabráni vniknutiu vírusu do otvorenej rany.

Čo robiť s chirurgickými nástrojmi? Vždy sa sterilizujú v špeciálnych zariadeniach, kde je zariadenie vystavené vysokým teplotám alebo ultrafialovým lúčom.

V kozmetických salónoch možno na dezinfekciu použiť tekutiny s obsahom alkoholu. Silným antiseptikom je napríklad etylalkohol, v ktorom vírus zahynie už v druhej minúte. Etyl prispieva k deštrukcii proteínovej štruktúry pôvodcu hepatitídy C.

Pri ošetrovaní potenciálne kontaminovaného predmetu alkoholom by sa nemal nechať niekoľko minút odparovať. V opačnom prípade nie je dezinfekcia účinná.

Môžete sa zbaviť infekcie na veciach varením. Ak je teplota vody nad 50 stupňov, patogén zahynie do pol hodiny. Keď teplota dosiahne 100 stupňov, vírus je zničený v druhej minúte.

Preto obyčajné umývanie vecí zaschnutou krvou pri 40-60 stupňoch nemusí stačiť.

Ak sa infikovaná krv dostane na kožu, musíte:

1. Použite bielidlo. Na tento účel sa prášok rozpustí vo vode v pomere 1 až 100. Roztok je účinný proti vírusom hepatitídy, tuberkulóze.
2. Ak je koža poškodená ostrým predmetom, je potrebné ranu stlačiť a pokúsiť sa z nej vytlačiť krv. Potom musí byť miesto rezu ošetrené mydlovou vodou a namazané etylalkoholom alebo jódom.
3. Ak sa kontaminovaná krv dostane do očí, mali by sa dobre umyť 1% roztokom kyseliny boritej.
4. Ak existuje možnosť, že sa vírus dostane do úst, je potrebné vypľuť maximálne množstvo slín a dutinu vypláchnuť 70% roztokom alkoholu alebo roztokom mangánu.
5. Ak sa vírus dostane do nosných priechodov, musíte kvapkať roztok striebra. V lekárňach sa nazýva Protargol.

Vo väčšine prípadov po vykonaní vyššie uvedených krokov vírus hepatitídy C zomrie. Aby ste to overili, musíte absolvovať komplexné vyšetrenie. Vykonáva sa 1, 4 a 12 týždňov po údajnej infekcii.

Keďže účinná liečba hepatitídy C si vyžaduje značné finančné náklady, získavajú na popularite netradičné liečebné režimy. Jednou z nich je metóda profesora Neumyvakina, založená na použití peroxidu vodíka.

Droga sa má užívať nasledovne:

• v prvý deň užívajte 2-3 kvapky peroxidu rozpustené v polievkovej lyžici vody trikrát denne;
• denne sa množstvo peroxidu zvyšuje o 1 kvapku;
• keď dávka dosiahne 10 kvapiek, prestaňte zvyšovať dávku a užívajte liek ďalších 10 dní.

Ďalšou otázkou je účinok lieku na telo.

Neumyvakin zdôrazňuje, že sú možné vážne ochorenia:

• zvracať;
• hnačka;
• závraty;
• slabosť.

Preto pred začatím liečby podľa Neumyvakinovej metódy je dôležité poradiť sa so svojím lekárom. Kontraindikáciou použitia experimentálnej schémy môže byť transplantácia preneseného orgánu.

Ľudové metódy boja proti vírusu

Ak má pacient kontraindikácie na medikamentóznu liečbu hepatitídy C, môžete využiť skúsenosti bylinkárov. Odporúčajú používať liečivé byliny, ktoré majú protizápalové, imunostimulačné, analgetické a spazmolytické účinky.

Bylinná terapia je zameraná na syntézu interferónu v tele. Ľudské bunky sú schopné samy produkovať.Interferón má na vírus depresívny účinok a zabraňuje vzniku komplikácií hepatitídy.

Na toto použitie:

• odvar vyrobený zo semien mliečneho bodliaka;
• alkoholová tinktúra zo semien mliečneho bodliaka;
• prášok vyrobený zo sušeného koreňa púpavy;
• odvar vyrobený z nelúpaného ovsa;
• liek založený na čemerici kaukazskej;
• infúzia vyrobená z kukuričných stigiem;
• šťava z čiernej reďkovky zmiešaná s prírodným medom;
• vodná tinktúra z trvalky sedmokrásky;
• tinktúra ľubovníka (semená a listy).

Okrem toho možno použiť prírodné šťavy z citróna, čučoriedok, mrkvy a kapusty. Koľko užívať a podľa akej schémy vám povie lekár.

Lekári dokázali, že ľudské telo sa dokáže vírusu, ktorý spôsobuje hepatitídu C, zbaviť samo. To je možné, ak má človek silný imunitný systém. Pri štandardnej liečbe ochorenia hrá dôležitú úlohu stav imunity. Aby ste skrátili čas liečby a vyhli sa nebezpečným následkom hepatitídy, mali by ste dodržiavať určitú diétu a vzdať sa zlých návykov.

Okrem toho potrebujete:

1. Dodržiavajte pitný režim, pite aspoň 7-8 pohárov čistej nesýtenej vody denne.
2. Odmietajte jesť mastné, vyprážané a korenené jedlá, čokoládu, muffiny a údeniny.
3. Vzdajte sa alkoholu.
4. Jedzte výživnú, rastlinnú stravu.
5. Vyhnite sa dlhodobému pôstu.
6. Jedzte po častiach. Je vhodné jesť 5-6 krát denne, pričom si pripravte 200-gramové porcie.
7. Obmedzte príjem cukru.

Ktorý genotyp vírusu je ťažšie zabiť?

Celkovo sa lekárom podarilo identifikovať 11 rôznych genotypov tohto vírusu, ale Svetová zdravotnícka organizácia uznáva iba šesť:

• prvý sa delí na 3 podtypy: a, b, c;
• druhé kvázi typy a, b, c a d;
• tretí genotyp sa delí na podtypy a, b, c, d, e, f;
• štvrtý kmeň má tiež kvázityp g;
• piaty a šiesty genotyp hepatitídy C má iba jeden a-kmeň.

Najbežnejší je genotyp 1. Je ním infikovaných asi 46 % všetkých pacientov s hepatitídou C. Menej často, asi v 30 % prípadov, sú diagnostikované 3 kmene patogénu.

Tradičný liečebný režim založený na použití interferónu reaguje najhoršie na genotyp 1b. Keďže boli vyvinuté liečebné režimy bez interferónu, je možné sa tohto typu infekcie zbaviť.

Liečba hepatitídy C je dlhá a nákladná. Preto lekári odporúčajú prijať preventívne opatrenia, ktoré zabránia infekcii. Ak to nie je možné, liečbu má predpísať lekár. Ak lieková terapia nie je z akéhokoľvek dôvodu možná, lekár môže odporučiť netradičné metódy.

RCHD (Republikové centrum pre rozvoj zdravia Ministerstva zdravotníctva Kazašskej republiky)
Verzia: Klinické protokoly Ministerstva zdravotníctva Kazašskej republiky - 2015

Chronická vírusová hepatitída C (B18.2)

Gastroenterológia

všeobecné informácie

Stručný opis

Odporúčané
Rada odborníkov
RSE na REM "Republikánske centrum
vývoj zdravia"
ministerstvo zdravotníctva
a sociálny rozvoj
Kazašská republika
zo dňa 10.12.2015
Protokol č.19

Chronická hepatitída C- ochorenie pečene spôsobené vírusom hepatitídy C, trvajúce 6 alebo viac mesiacov. V 10 - 40% prípadov chronická hepatitída C progreduje do cirhózy pečene av 5% prípadov do hepatocelulárneho karcinómu (častejšie u pacientov s cirhózou alebo ťažkou fibrózou)

Kód protokolu:

Kódy ICD-10:
B18 Chronická vírusová hepatitída
B18.2 Chronická vírusová hepatitída C

Skratky používané v protokole
ANA- antinukleárne protilátky
AMA- antimitochondriálne protilátky
anti-HBc - protilátky proti HBcAg
anti-HBe - protilátky proti HBeAg
anti-HBs - protilátky proti HBsAg
anti-HCV- protilátky proti vírusu hepatitídy C
anti-HDV- protilátky proti vírusu hepatitídy D
anti-HIV - protilátky proti HIV
HBeAg- vnútorný antigén vírusu hepatitídy B
HBsAg- povrchový antigén hepatitídy B
HCV RNA - HCV RNA
IgG- imunoglobulíny triedy G
IQR- medzištvrťový pomer
LBx - biopsia pečene
ALT - alanínaminotransferáza
ART - antiretrovírusová liečba
AST - aspartátaminotransferáza
AFP - alfa-fetoproteínu
APTT - aktivovaný parciálny tromboplastínový čas
HAART - vysoko aktívna antiretrovírusová liečba
CAA - vírusová hepatitída A
HBV - vírusová hepatitída B
VGE - vírusová hepatitída E
VGN - horná hranica normálu
HCV - vírusová hepatitída C
HIV - vírus AIDS
VN
VRV - kŕčové žily
GGTP - gama-glutamyltranspeptidáza
HCC - hepatocelulárny karcinóm
D+OPR - kombinácia dasabuviru s ombitasvirom, paritaprevirom, ritonavirom
IL28B - interleukín 28B
BMI - index telesnej hmotnosti
IR - rezistencia na inzulín
ELISA - spojený imunosorbentový test
IHA - imunochemická analýza
CT - CT vyšetrenie
INN - medzinárodný nechránený názov
INR - medzinárodný normalizovaný pomer
MRI - Magnetická rezonancia
UAC - všeobecný rozbor krvi
OAM - všeobecný rozbor moču
OBP - brušných orgánov
OGS - akútna hepatitída C
OST - substitučná liečba opioidmi
PV - protrombínový čas
HTP - antivírusová terapia
PegIFN - pegylovaný interferón
PI - protrombínový index
PIN - injekčných užívateľov drog
PCR - polymerická reťazová reakcia
RBV - ribavirín
RVO - skorá virologická odpoveď
RNA - ribonukleová kyselina
DM - diabetes mellitus
SMV - simeprevir
ESR - rýchlosť sedimentácie erytrocytov
AIDS - syndróm získanej poruchy imunity
CVD - srdcovo-cievne ochorenia
TV - trombínový čas
TP - transplantácia pečene
TSH - hormón stimulujúci štítnu žľazu
UVO - trvalá virologická odpoveď
ultrazvuk - ultrazvuková procedúra
FPP - pečeňových funkčných testov
hg - chronická hepatitída
CHC - chronická hepatitída C
cirhóza pečene
SHF - alkalický fosfát
EGDS - ezofagogastroduodenoskopia
EKG - elektrokardiogram

Dátum vypracovania protokolu: rok 2014.

Dátum revízie protokolu: 2015

Používatelia protokolu: gastroenterológov, infektológov, terapeutov, všeobecných lekárov, ale aj lekárov príbuzných špecializácií, ktorí manažujú a liečia pacientov s hepatitídou C v rôznych štádiách ochorenia.

Metodológia: Protokol bol vyvinutý na základe Klinických smerníc popredných medzinárodných komunít (WHO, EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, ROPIP) a prispôsobený diagnostickým a liečebným metódam používaným v Kazachstane. Klasifikácia odporúčaní použitých v tomto protokole je uvedená v tabuľke 1.

Klasifikácia

Klinická klasifikácia:
Neexistuje všeobecne akceptovaná klasifikácia HCV.
Pri stanovení diagnózy je potrebné uviesť virologický stav (genotyp a vírusová záťaž), aktivitu (biochemickú a/alebo histologickú), ako aj štádium ochorenia (podľa nepriamej elastografie alebo morfologických štúdií).

Klinický obraz

Symptómy, priebeh

Diagnostické kritériá:
Hlavným kritériom pre diagnózu chronickej hepatitídy C je prítomnosť HCV RNA v krvi dlhšie ako 6 mesiacov.

Sťažnosti a anamnéza:
Chronická hepatitída C je asymptomatická alebo oligosymptomatická a môže byť sprevádzaná takými nešpecifickými príznakmi, ako sú:
· únava;
Príznaky podobné chrípke
· bolesť kĺbov;
· svrbenie;
poruchy spánku a chuť do jedla;
· nevoľnosť;
depresie (hodnotené u všetkých pacientov pomocou Beckovej stupnice).

Chronická hepatitída C môže byť spojená s extrahepatálnymi prejavmi, ako sú:
depresia (hodnotená u všetkých pacientov pomocou Beckovej stupnice);
· kryoglobulinémia;
B-bunkové lymfoproliferatívne ochorenia;
tardívna kožná porfýria;
vaskulitída;
lichen planus;
· Sjögrenov syndróm;
· glomerulonefritída;
Diabetes mellitus typu 2.
Pri anamnéze treba brať do úvahy indikácie krvnej transfúzie, transplantácie orgánov a tkanív, nebezpečné invazívne (nemedicínske) manipulácie, príslušnosť k rizikovým skupinám (užívatelia drog, ľudia s promiskuitným pohlavím, pacienti na chronickej hemodialýze, pacienti s onkohematologickými choroby, ľudia žijúci s HIV a inými parenterálnymi infekciami, sexuálni partneri ľudí s HCV, zdravotnícki pracovníci, deti narodené matkám infikovaným HCV, ľudia s abnormálnymi pečeňovými testami). Jedinci s týmito rizikovými faktormi by sa mali podrobiť skríningu na HCV (anti-HCV)

Fyzikálne vyšetrenie:

Pri fyzickom vyšetrení v počiatočnom štádiu CHC nie je zistená žiadna patológia, s výnimkou malej hepatomegálie. S progresiou ochorenia môže dôjsť k zvýšeniu a zhrubnutiu pečene. Splenomegália a iné stigmy chronického ochorenia pečene sa môžu prejaviť v neskorších štádiách.
Vírusová hepatitída C je väčšinou asymptomatická. Pri prechode chronickej hepatitídy C na cirhózu sa v 6,4% prípadov vyskytujú príznaky spôsobené dysfunkciou pečene a portálnou hypertenziou:
periférny edém;
Ascites
· žltačka;
Modriny a krvácanie
hviezdicovité hemangiómy (teleangiektázie);
vypadávanie vlasov na koži hrudníka a brucha (u mužov);
gynekomastia;
kŕčové žily pažeráka a žalúdka;
kognitívne poruchy spojené s hepatálnou encefalopatiou.
V niektorých prípadoch sa HCV zistí u pacientov s HCC, ktorý je spravidla asymptomatický, s výnimkou prípadov pokročilého štádia, keď nádor dosiahne významné rozmery, čo spôsobí zhoršenie funkcie pečene (žltačka, ascites, hepatálna encefalopatia). , bolesť v pravom hornom kvadrante, asténia a strata hmotnosti.

Diagnostika

Zoznam základných a doplnkových diagnostických opatrení

Hlavné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané na ambulantnej úrovni: sú uvedené v tabuľke 2.

Doplnkové diagnostické vyšetrenia vykonávané na ambulantnej úrovni: sú uvedené v tabuľke 2.

Minimálny zoznam vyšetrení, ktoré je potrebné vykonať pri odporúčaní na plánovanú hospitalizáciu: v súlade s vnútorným predpisom nemocnice s prihliadnutím na aktuálny poriadok povereného orgánu v oblasti zdravotníctva.

Hlavné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané na lôžkovej úrovni zodpovedajú tým na ambulantnej úrovni a sú uvedené v tabuľke 2.

dodatočné diagnostické vyšetrenia vykonávané na úrovni nemocnice, zodpovedajú tým na ambulantnej úrovni a sú uvedené v tabuľke 2.

Inštrumentálny výskum

Rádiologické vyšetrenie
Rádiologické vyšetrenie pečene (predovšetkým ultrazvuk) umožňuje identifikovať príznaky steatózy, ťažkej fibrózy a prechodu do cirhózy pečene (zaoblenie kontúr pečene, nerovný povrch a hrubozrnný pečeňový parenchým), príznaky portálnej hypertenzie a trombóza (zväčšenie priemeru, kavernózna transformácia, prítomnosť portálnych a slezinných žíl, ascites, splenomegália), ako aj prítomnosť útvarov zaberajúcich priestor (HCC). Môžu sa použiť aj iné zobrazovacie technológie (CT, MRI).

Endoskopia
Umožňuje identifikovať také príznaky portálnej hypertenzie, ako sú kŕčové žily (pažerák a žalúdok) a portálna gastropatia u pacientov s cirhózou pečene v dôsledku CHC.

Štúdia štádia fibrózy
Pred AVT sa má vykonať posúdenie závažnosti ochorenia pečene. Identifikácia pacientov s cirhózou pečene je obzvlášť dôležitá, pretože účinnosť AVT je nepriamo úmerná štádiu fibrózy. Absencia výraznej fibrózy je dôležitá pri rozhodovaní o tom, kedy začať s AVT. Pacienti so zjavnými klinickými príznakmi cirhózy nepotrebujú na posúdenie štádia fibrózy biopsiu pečene. Pacienti s preukázanou cirhózou pečene majú byť vyšetrení na HCC. U pacientov s normálnou aktivitou ALT sa môže vyskytnúť ťažká fibróza, preto treba závažnosť ochorenia posúdiť bez ohľadu na hodnoty ALT. Ihlová biopsia zostáva referenčnou metódou na hodnotenie štádia fibrózy pečene. Riziko závažných komplikácií z biopsie je veľmi nízke (1/4000 až 1/10000). U pacientov s poruchami krvácania možno použiť transjugulárnu biopsiu pečene so súčasným hodnotením tlaku portálnej žily.
Pri CHC možno namiesto biopsie použiť alternatívne, neinvazívne metódy (nepriama elastografia a biomarkery).
Nepriama elastografia sa môže použiť na posúdenie štádia fibrózy pečene u pacientov s CHC, ale je potrebné vziať do úvahy faktory, ktoré môžu ovplyvniť spoľahlivosť výsledkov, ako je závažná aktivita ochorenia, obezita.
Obe metódy (nepriama elastografia a biomarkery) sú presné pri hodnotení cirhózy a nulovej fibrózy, ale sú menej presné v stredných štádiách fibrózy. Kombinácia biomarkerov a nepriamej elastografie zlepšuje presnosť stanovenia štádia fibrózy a znižuje potrebu ihlovej biopsie. V prípade protichodných výsledkov biomarkerov a nepriamej elastografie možno použiť punkčnú biopsiu pečene. Histologické vyšetrenie sa vyžaduje aj pre zmiešané etiológie (napr. HCV s HBV, metabolický syndróm, alkoholizmus alebo autoimunitné ochorenie)

Ihlová biopsia pečene (PBP)- relatívne bezpečná metóda na hodnotenie morfologických zmien v pečeni u pacientov s CHC. PBP umožňuje posúdiť závažnosť fibrotického procesu a nekrozápalových zmien. Výsledky PBP sú ľahko interpretovateľné a semikvantitatívne. PBP sa vykonáva v dynamike s cieľom posúdiť progresiu poškodenia pečene pri CHC. PBP je jedinou dostupnou metódou na posúdenie podielu sprievodných ochorení (steatohepatitída, hemochromatóza, autoimunitná hepatitída atď.) na patologickom procese a ich vplyve na priebeh a efektivitu liečby CHC. Treba mať na pamäti, že PBP má množstvo obmedzení. Dôležité sú najmä skúsenosti lekára vykonávajúceho punkciu a morfológa, ktorý hodnotí morfologické zmeny; malý objem vzoriek pečeňového tkaniva; invazívnosť a nepohodlie pre pacientov; riziko vzniku komplikácií. PBP vyžaduje dôslednú implementáciu pravidiel pre jej implementáciu v podmienkach špecializovaných oddelení a dostupnosť kvalifikovaných morfológov. Pravidlá vykonávania ihlovej biopsie pečene sú uvedené v prílohe 1 a interpretácia výsledkov je uvedená v tabuľkách 4 a 5.

Tabuľka 4. Morfologická diagnostika stupňa nekrozápalovej aktivity hepatitídy

Laboratórna diagnostika

Laboratórny výskum:

Vyšetrenia potrebné pre všetkých pacientov s HCV:
CBC s počtom krvných doštičiek. Dá sa zistiť anémia (následok hypersplenizmu, krvácania z VRV), leukopénia, trombocytopénia (následok hypersplenizmu a priameho myelodepresívneho účinku HCV), zrýchlená ESR (s infekčnými komplikáciami).
Biochemický profil zahŕňa stanovenie ALT, AST, GGTP, albumínu, bilirubínu, alkalickej fosfatázy, INR alebo PV, ako aj rutinných (glukóza, kreatinín, cholesterol) a niektorých špecifických ukazovateľov, ako sú gamaglobulíny, IgG (skríning autoimunitnej hepatitídy), sérové ​​železo a feritín (skríning hemochromatózy a sekundárneho preťaženia železom), ceruloplazmín (skríning Wilsonovej choroby), AFP (skríning HCC). Aktivita ALT a AST môže byť minimálna (10 ULN) a nie vždy koreluje s histologickou aktivitou. Hladina bilirubínu v CHC je zvyčajne normálna. Jeho zvýšenie možno pozorovať pri akútnej hepatitíde alebo poukazuje na zhoršenie aktivity pečene v neskorom štádiu ochorenia, ktoré je sprevádzané aj poklesom hladiny albumínu a zvýšením INR alebo PV. Indikátory alkalickej fosfatázy a GGTP sa môžu zvýšiť pri akútnej hepatitíde a zostať na normálnej úrovni pri chronickej hepatitíde.
Plán klinického laboratórneho vyšetrenia zahŕňa aj OAM, koprogram.
Sérologické štúdie (IHA / ELISA) zahŕňajú detekciu anti-HCV, markery iných parenterálnych infekcií ako HBV (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc celkový/IgM), HDV (anti-HDV u nosičov HBsAg), HIV (anti-HIV ) a (ak je podozrenie na akútnu hepatitídu) HAV (anti-HAV) a HEV (anti-HEV)
Molekulárna diagnostika zahŕňa kvalitatívnu detekciu HCV RNA pomocou vysoko citlivej real-time PCR s dolnou hranicou detekcie 15 IU / ml na automatických analyzátoroch uzavretého typu. Vo všeobecnosti sa virologická diagnostika vykonáva na základe nasledujúcich zásad:
stanovenie anti-HCV je prvou líniou diagnostiky HCV (odporúčanie A1);
· Pri podozrení na akútnu HCV alebo u imunosuprimovaných pacientov je potrebné stanoviť HCV RNA (odporúčanie A1);
· ak je test na anti-HCV pozitívny, je potrebné stanoviť HCV RNA, citlivá molekulárna metóda (odporúčanie A1);
· Pacienti s pozitívnym anti-HCV testom a negatívnym molekulárnym testom HCV RNA by mali byť testovaní na HCV RNA po 3 mesiacoch na potvrdenie vírusového klírensu (odporúčanie A1).
Interpretácia výsledkov ICA / ELISA a PCR sa uskutočňuje podľa tabuľky 3.

Tabuľka 3. Interpretácia výsledkov ICA/ELISA a PCR

V posledných rokoch sa preukázala účelnosť štúdia polymorfizmu génu IL28B ako prediktora dosiahnutia SVR tak v prípade duálnej terapie PegINF, ako aj v prípade trojitej terapie so zahrnutím inhibítorov proteáz u pacientov s HCV genotypom 1. Gén IL28B kódujúci interferón lambda typu 3 sa nachádza na 19. chromozóme. Jednonukleotidový polymorfizmus alel C (cytozín) alebo T (tymín) na pozícii rs12979860 má vysokú prediktívnu hodnotu vo vzťahu k dosiahnutiu SVR. Genotyp CC je približne 2-krát častejší u pacientov so spontánnym vymiznutím HCV pri akútnej hepatitíde C v porovnaní s pacientmi, u ktorých infekcia nadobudla chronický priebeh. Medzi pacientmi s CHC kaukazoidného genotypu 1 liečenými PegINF a s genotypmi CC, CT a TT sa trvalá virologická odpoveď dosiahla u 69 %, 33 % a 27 %, v uvedenom poradí. Prediktívna hodnota stanovenia polymorfizmu génu IL28B vzhľadom na dosiahnutie SVR v štádiu plánovania AVT je vyššia ako prediktívna sila úrovne vírusovej záťaže, štádia fibrózy, veku a pohlavia pacienta.

Odlišná diagnóza

Odlišná diagnóza:
Vykonávané s inou hepatitídou (tabuľka 9)

Tabuľka 9. Diferenciálna diagnostika CHC

Liečba v zahraničí

Získajte liečbu v Kórei, Izraeli, Nemecku, USA

Nechajte si poradiť o zdravotnej turistike

Liečba

Ciele liečby
Eradikácia HCV na prevenciu cirhózy pečene, HCC a smrti (odporúčanie A1)
· U pacientov s cirhózou pečene zníženie frekvencie dekompenzácie a rizika HCC (pre túto skupinu pacientov má pokračovať skríning HCC) (odporúčanie A1)
Koncový bod liečby – trvalá virologická odpoveď (SVR) – nedetegovateľná hladina HCV RNA (

Taktika liečby:

Nedrogová liečba:
Ochranný režim (zabránenie slnečnému žiareniu, prehriatiu organizmu, v pokročilom štádiu ochorenia a portálnej hypertenzii – obmedzenie fyzickej aktivity, uľahčenie pracovného režimu)
Vypite veľa až 2-3 litre denne
Minimalizácia rizikových faktorov progresie (eliminácia alkoholu, tabaku, marihuany, hepatotoxických liekov vrátane doplnkov stravy, normalizácia telesnej hmotnosti a pod.)

Lekárske ošetrenie:
Základom liečby CHC je AVT na báze kombinácie pegylovaných interferónov, ribavirínu, ako aj priamych antivírusových látok. Zoznam základných liekov schválených na liečbu CHC v Kazašskej republike je uvedený v tabuľke 10. Po schválení iných antivírusových liekov v Kazašskej republike by sa mali používať v súlade s oficiálne schválenými pokynmi.

Tabuľka 10. Zoznam liekov schválených na liečbu CHC v Kazašskej republike

Pre citáciu: Nadinskaya M.Yu. Liečba chronickej vírusovej hepatitídy // BC. 1999. Číslo 6. S. 4

Liečba vírusovej hepatitídy, berúc do úvahy úroveň chorobnosti, frekvenciu invalidity a úmrtnosť, má veľký medicínsky a socioekonomický význam. Vírusy hepatitídy B, C a D sú doteraz najčastejšou príčinou chronickej hepatitídy, cirhózy pečene a hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Cieľom terapie chronickej vírusovej hepatitídy je eradikácia vírusu, spomalenie progresie ochorenia a zníženie rizika vzniku HCC. Jediným liekom s preukázanou účinnosťou pri liečbe chronickej vírusovej hepatitídy je interferón-a. Pri jeho použití sa dosahuje stabilná odpoveď u 25–40 % pacientov s chronickou hepatitídou B, 9–25 % s chronickou hepatitídou D a 10–25 % s chronickou hepatitídou C. Nový smer v liečbe chronickej vírusovej hepatitídy je použitie nukleozidových analógov: lamivudínu a famcikloviru v liečbe chronickej hepatitídy B a ribavirínu v kombinácii s interferónom v liečbe chronickej hepatitídy C.

Interferón. Interferóny (IFN) sú glykoproteínové cytokíny, ktoré majú antivírusové, imunomodulačné a antiproliferatívne aktivity. Tieto cytokíny sú produkované imunitnými bunkami ako odpoveď na vírusové antigény. Interferóny inhibujú replikáciu vírusu, zvyšujú expresiu antigénov HLA triedy I (hlavný histokompatibilný komplex) na bunkovom povrchu, stimulujú dozrievanie cytotoxických T buniek a zvyšujú aktivitu NK buniek (natural killer cells). Tieto mechanizmy zabezpečujú čistenie infikovaných buniek od vírusu. Okrem toho nedávno existujú dôkazy, že IFN spomaľuje fibrogenézu v pečeni. Je to spôsobené jednak znížením aktivity zápalového procesu v pečeni v dôsledku eradikácie vírusovej infekcie, a s priamym účinkom IFN na syntézu kolagénu.
Existujú dva typy IFN. Typ I zahŕňa IFN- a a IFN-b , do druhého - IFN- g. IFN-a vykazoval najvyššiu účinnosť pri liečbe chronickej vírusovej hepatitídy . Leukocytové (prírodné) aj rekombinantné prípravky IFN- a. Posledne menované sú najpoužívanejšie. Prípravky IFN-a sa používajú parenterálne - subkutánne alebo intramuskulárne a výhoda žiadneho z týchto dvoch spôsobov podávania nebola stanovená.

Odpoveď na terapiu IFN

Hlavnými ukazovateľmi účinnosti prebiehajúcej terapie IFN-a sú: vymiznutie markerov replikácie vírusu a normalizácia hladiny alaníntransaminázy (ALT). V závislosti od týchto ukazovateľov sa na konci liečby a 6 mesiacov po jej ukončení rozlišuje niekoľko typov odpovede:
1. Trvalá odozva. Je charakterizovaná vymiznutím markerov vírusovej replikácie a normalizáciou hladín ALT počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení terapie.
2. Nestabilná (prechodná) odozva. Počas liečby replikačné markery vymiznú a hladiny ALT sa normalizujú, ale do 6 mesiacov po ukončení liečby sa rozvinie relaps.
3. Čiastočná odpoveď. Na pozadí liečby dochádza k zníženiu alebo normalizácii hodnôt ALT, zatiaľ čo markery sú zachované. replikácia.
4. Žiadna odozva. Replikácia vírusu a zvýšené hladiny ALT pretrvávajú.
Veľkosť trvalej odpovede odráža účinnosť liečby interferónom. Ak sa relaps nevyskytne 6 mesiacov po ukončení liečby, potom je pravdepodobnosť, že k nemu dôjde v budúcnosti, nízka.
V prípadoch, keď sa nedosiahne stabilná odpoveď a dôjde k relapsu, vykoná sa druhý cyklus liečby.
Pri neúplnej odpovedi alebo jej absencii sa upraví dávka IFN alebo sa použijú kombinované liečebné režimy.
Kontraindikácie liečby IFN- a chronická vírusová hepatitída:
1. Dekompenzovaná cirhóza pečene.
2. Ťažké somatické ochorenia.
3. Trombocytopénia4. Leukopénia5. Pokračujúce užívanie drog alebo alkoholu.
6. Duševné ochorenie v anamnéze (najmä ťažká depresia).
Vzhľadom na vysoké riziko vzniku HCC by sa pacienti s cirhózou mali považovať za kandidátov na liečbu IFN-α. Interferónová terapia sa u týchto pacientov vykonáva, ak je zachovaná syntetická funkcia pečene, počet krvných doštičiek je vyšší ako 100 000/ml, počet leukocytov je vyšší ako 3000/ml, v anamnéze nie sú náznaky komplikácií cirhózy (krvácanie z pažerákových varixov, ascitu, hepatálnej encefalopatie) a nedochádza k významnému zvýšeniu hladiny a-fetoproteínu.

Vedľajšie účinky pri liečbe IFN-a

Najčastejší vedľajší účinok pri liečbe IFN-a existuje takzvaný syndróm podobný chrípke, ktorý vzniká 3-5 hodín po podaní lieku a je charakterizovaný horúčkou, myalgiou, artralgiou, bolesťami hlavy. Tento syndróm je najzávažnejší po prvej injekcii a zvyčajne výrazne klesá počas 1. a 2. týždňa liečby. Závažnosť syndrómu môže byť výrazne znížená použitím IFN pred spaním a vymenovaním paracetamolu a / alebo nesteroidných protizápalových liekov počas zavedenia IFN a nasledujúce ráno.
Časté vedľajšie účinky zahŕňajú zníženie počtu krvných doštičiek a bielych krviniek, ktoré najvýraznejšie je u pacientov s cirhózou pečene a zvyčajne sa rozvinie v 2. – 4. mesiaci liečby. Pri výskyte závažnej trombocytopénie a / alebo leukopénie sa dávka IFN znižuje.
Zriedkavé vedľajšie účinky sú strata chuti do jedla a strata hmotnosti počas liečby, ktoré si nevyžadujú prerušenie liečby. Medzi zriedkavé nežiaduce reakcie patrí aj depresia, ktorá sa často rozvíja u pacientov s zaťaženou duševnou anamnézou. S rozvojom depresie sa musí liečba prerušiť. Pacientov s depresiou v anamnéze má preto pred začatím liečby vyšetriť psychiater.
Autoimunitné komplikácie s IFN-a zriedkavo sa vyvíjajú, ale ich výskyt si vyžaduje prerušenie liečby.

Liečba chronickej hepatitídy C

Vírus hepatitídy C je hlavnou príčinou chronickej hepatitídy a HCC a vedie k rozvoju dekompenzovanej cirhózy, najčastejšej indikácie na transplantáciu pečene. Podľa WHO je približne 1 % svetovej populácie infikovaných vírusom hepatitídy C. V Ruskej federácii sa výskyt hepatitídy C zaznamenáva od roku 1994, pričom je zaznamenaný výrazný nárast (za obdobie rokov 1994 až 1997 nárast incidencie bol 180 %). Najvyšší výskyt sa pozoruje u dospievajúcich a mladých ľudí.
V dielach, ktoré skúmali Pri prirodzenom vývoji infekcie vírusom hepatitídy C sa ukazuje, že čas, ktorý uplynie od začiatku infekcie do rozvoja klinicky významnej hepatitídy, je v priemere 10–20 rokov, do rozvoja cirhózy pečene - viac ako 20 rokov a k rozvoju HCC - cca 30 rokov. Tieto údaje spolu s nárastom infekcie HCV a nedostatočnou účinnou imunizáciou naznačujú pokračujúci nárast chorobnosti a úmrtnosti na cirhózu spojenú s HCV počas nasledujúcich 10 až 20 rokov.
Cieľ liečby pacientov s chronickou hepatitídou C je eradikácia vírusu, spomalenie progresie ochorenia a zníženie rizika vzniku HCC.
Indikácie pre liečbu INF-a pacienti s chronickou hepatitídou C: detekcia HCV RNA v krvi a zvýšené hladiny ALT.
Faktory predpovedajúce dobrú odpoveď na INF- a : krátke obdobie ochorenia, nízky vek, absencia cirhózy, nízka HCV RNA (c/ml), HCV genotyp 2 - 6, HIV-negatívna, žena.
Najdôležitejším faktorom odpovede je genotyp vírusu. Najmenej účinná liečba sa dosahuje u pacientov infikovaných genotypom 1b. Tento genotyp predstavuje asi 70 % všetkých infekcií v Ruskej federácii. Pri dlhodobej liečbe možno u niektorých pacientov s genotypom 1b dosiahnuť stabilnú odpoveď.
Najrozšírenejší je nasledujúci liečebný režim: 3 IU 3-krát týždenne počas 6 mesiacov. Pozorovanie pacientov vrátane klinickej analýzy (počet leukocytov a krvných doštičiek) a biochemický výskum (transaminázy) sa vykonáva v 1., 2. a 4. týždni liečby, potom každé 4 týždne až do konca liečby.
Pri použití opísaného liečebného režimu sa eradikácia HCV RNA a normalizácia ALT do konca liečby dosiahne u 30–40 % pacientov, u väčšiny z nich sa však v priebehu nasledujúcich 6 mesiacov rozvinie recidíva a veľkosť stabilná odpoveď je 10-20%. Zvýšenie trvalej odpovede možno dosiahnuť predĺžením trvania liečby interferónom zo 6 na 12 mesiacov alebo zvýšením dávok IFN-

Liečba chronickej hepatitídy B

Frekvencia infekcie populácie HBsAg podlieha značným výkyvom v závislosti od geografickej oblasti a pohybuje sa v priemere 1 – 2 %. V Ruskej federácii bol v posledných rokoch zaznamenaný trend nárastu výskytu hepatitídy B.
Účel terapie chronická hepatitída B – dosiahnutie sérokonverzie a eliminácie HBsAg, spomalenie progresie ochorenia a zníženie rizika vzniku HCC.
Indikácie pre liečbu interferónom: detekcia markerov replikácie HBV - HBeAg, HBcAb IgM, HBVDNA a zvýšené ALT.
: Hladina ALT prekračujúca normu 2-krát alebo viac (v porovnaní s normálnou hladinou ALT sa hodnota zvyšuje 2-krát), krátka história ochorenia, nízka hladina HBV DNA (zvyšuje sa hladina nižšia ako 200 pg/ml odpoveď 4-krát), absencia anamnézy indikácií na užívanie imunosupresív, prítomnosť histologických príznakov aktivity, HIV-negativita.
Prvé hodnotenie účinnosti liečby sa hodnotí podľa nástupu sérokonverzie – eliminácie HBeAg a objavenia sa anti-HBe. Takmer súčasne s HBeAg dochádza k vymiznutiu HBV DNA. Počas nástupu sérokonverzie (2. - 3. mesiac liečby) dochádza k 2 - 4-násobnému zvýšeniu hladiny transamináz oproti počiatočnej, čo odráža imunologicky stanovenú elimináciu HBV. Posilnenie cytolytického syndrómu je zvyčajne asymptomatické, u niektorých pacientov však dochádza ku klinickému zhoršeniu s rozvojom žltačky a v niektorých prípadoch aj hepatálnej encefalopatie.
Najčastejšie sa používa nasledujúci liečebný režim pre IFN-a : 5 IU denne alebo 10 IU 3-krát týždenne. Dĺžka liečby 16 - 24 týždňov. Pacienti sú monitorovaní týždenne počas prvých 4 týždňov liečby, potom každé 2 týždne počas 8 týždňov a potom raz za 4 týždne. Sleduje sa klinický stav, počet krviniek a hladina transamináz.
Pri použití vyššie uvedených liečebných režimov sa prechodná odpoveď dosiahne u 30 – 56 % pacientov. Stabilná odpoveď bola zaznamenaná u 30 – 40 % pacientov. Vymiznutie HBsAg sa dosiahne v 7 - 11 %. Veľkosť trvalej odpovede klesá pri infekcii mutantným kmeňom HBV (keď nie je zistený HBeAg), ako aj u pacientov s cirhózou pečene a s nízkou počiatočnou biochemickou aktivitou.
Liečba pacientov s cirhózou pečene spôsobenou HBV sa vykonáva nižšími dávkami IFN-a (3 IU 3-krát týždenne), dlhodobo - 6 - 18 mesiacov.
Pokiaľ ide o použitie prednizolónu na zvýšenie účinnosti liečby u pacientov s pôvodne nízkou hladinou ALT, neexistuje jednoznačný názor. Použitie predbežnej liečby prednizolónom (schéma: 2 týždne pri dennej dávke 0,6 mg / kg, 1 týždeň pri dávke 0,45 mg / kg, 1 týždeň pri dávke 0,25 mg / kg, potom - zrušenie a po 2 týždňoch je predpísaný IFN-a ) preukázali zvýšenie účinnosti liečby. U 10-15% pacientov však jeho použitie vedie k rozvoju dekompenzácie ochorenia a nemožnosti ďalšej liečby interferónom.
Ak nedôjde k sérokonverzii počas prvých 4 mesiacov liečby alebo ak u pacientov s úplnou počiatočnou odpoveďou dôjde k relapsu, je potrebné upraviť liečebný režim alebo zopakovať priebeh liečby. Na tento účel použite lamivudín alebo famciklovir. Tieto lieky sa používajú samostatne aj v kombinácii s IFN-a.
Lamivudín a famciklovir sú lieky s antivírusovou aktivitou a sú druhou generáciou nukleozidových analógov. Pôsobia iba na vírusy obsahujúce DNA. Ich výhodou oproti IFN-a je jednoduché použitie (lieky sa užívajú perorálne) a prítomnosť výrazne menšieho počtu vedľajších účinkov (slabosť, bolesť hlavy, myalgia, bolesti brucha, nevoľnosť, hnačka).
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití týchto liekov v liečbe chronickej hepatitídy B. V prvom liečebnom cykle lamivudínom je jeho účinnosť podobná účinnosti IFN-a. Pri vykonávaní opakovaných liečebných cyklov použitie lamivudínu v kombinácii s IFN-a vedie k sérokonverzii len u 20 % pacientov.
Pri liečbe chronickej hepatitídy B sa používajú aj iné liečivá ako levamizol, tymozín-a 1, komplex cytokínov. Z tejto skupiny liečiv je tymozín-a 1 najpoužívanejším polypeptidom týmusového pôvodu. Má 35% homológiu s C-koncovou oblasťou IFN-a , ktorý sa považuje za dôležitú zložku zodpovednú za antivírusový účinok. V predbežných štúdiách bol rekombinantný tymozín- a 1 vykazovala účinnosť podobnú účinnosti IFN-a pri dosahovaní trvalej odozvy.
U pacientov s dekompenzovanou cirhózou HBV je jedinou účinnou liečbou transplantácia pečene. V tomto prípade je potrebné vziať do úvahy vysoké riziko vzniku vírusovej hepatitídy B v pečeni darcu v období po transplantácii.
Špecifická profylaxia chronickej hepatitídy B zahŕňa použitie vakcíny.

Liečba chronickej hepatitídy D

Miera detekcie vírusu hepatitídy D u HBsAg-pozitívnych pacientov je približne 5 až 10 %. Možnosť vzniku hepatitídy D sa má zvážiť u všetkých pacientov s chronickou infekciou HBV.
Účel terapie- eliminácia HDV RNA a HBsAg, zníženie progresie ochorenia.
Indikácie pre liečbu IFN-a: prítomnosť anti-HDV a HDV RNA u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene a známkami biochemickej aktivity. Spolu s HDV RNA je potvrdzujúcim testom na CHD detekcia HDAg v tkanivách pečene.
Faktory predpovedajúce trvalú odozvu, nie je nainštalovaný. Predbežné štúdie ukázali, že u pacientov infikovaných HIV je účinnosť liečby chronickej hepatitídy D podobná ako u pacientov bez infekcie HIV.
Bežne sa používajú nasledujúce režimy IFN-a : 5 IU denne alebo 9 IU 3-krát týždenne. Trvanie liečby je 6-12 mesiacov. Iné režimy liečby IFN- a : prvých 6 mesiacov 10 IU 3-krát týždenne, potom 6 mesiacov 6 IU 3-krát týždenne. Pacienti sú monitorovaní podľa schémy chronickej hepatitídy B.
Prechodná odpoveď sa dosiahne u 40 – 50 % pacientov. Je charakterizovaná vymiznutím HDV RNA a normalizáciou ALT do konca liečby. Pri sledovaní 25 % relaps. Stabilná odpoveď sa pozoruje u 9-25 % pacientov. Avšak len malá časť týchto pacientov (do 10 %) vymizne HBsAg.
Štúdie o použití nukleozidových analógov pri liečbe chronickej hepatitídy D neboli ukončené.
Prevencia a úloha transplantácie pečene pri liečbe chronickej hepatitídy D sú rovnaké ako pri chronickej hepatitíde B.

Literatúra:

1. Poynard T, Bedossa P, Opolon P a kol. Prirodzená anamnéza progresie fibrózy pečene u pacientov s chronickou hepatitídou C. Skupiny OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR a DOSVIRC// Lancet 1997;349(9055):825-32.
2. Údaje z Federálneho strediska pre štátny sanitárny a epidemiologický dohľad Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, 1998.
3. Lvov D.K., Samokhvalov E.I., Mishiro S. et al. Vzory šírenia vírusu hepatitídy C a jeho genotypov v Rusku a krajinách SNŠ // Otázky virológie 1997; 4: 157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. Porovnanie počiatočných a fixných dávkových režimov interferónu-alfa2a pri chronickej hepatitíde C: randomizovaná kontrolovaná štúdia. French Multicentrer Interferon Study Group// J Vírusová hepat. 1998;5(1):53-9.
5. Shiffman M.L. Manažment hepatitídy C // Klinické perspektívy v gastroenterológii 1998;6-19.
6. Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Terapia hepatitídy C: interferón alfa a ribavirín// Hepatology 1997;26(3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M., Restuccia S., Motta M. et al. Interferón, kortizón a antivirotiká pri liečbe chronickej vírusovej hepatitídy: prehľad 30-ročnej terapie// Farmakoterapia 1997;17(5):998-1005.
8. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, a kol. Predbežná liečba prednizolónom zvyšuje účinok ľudského lymfoblastoidného interferónu pri chronickej hepatitíde B// Ugeskr Laeger 1998 (21. september);160(39):5657-61.
9. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, a kol. Kombinovaná liečba alfa-interferónom a lamivudínom pri chronickej infekcii hepatitídy B rezistentnej na alfa-interferón: výsledky pilotnej štúdie// J Hepatol 1998;28(6):923-9.
10. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. a kol. Liečba chronickej hepatitídy D interferónom alfa-2b u pacientov s infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie// J Hepatol 1998;29(1):45-52.
11 Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Liečba chronickej hepatitídy D interferónom-2 a// N Engl J Med 1994;330:88-94.