Lieky zo skupiny inhibítorov protónovej pumpy. Moderné názory na bezpečnosť dlhodobej liečby inhibítormi protónovej pumpy. Užívanie inhibítorov protónovej pumpy počas tehotenstva

Súkromná terapeutická farmakológia 89

Inhibítory protónovej pumpy(alebo inhibítory protónovej pumpy; často sa používa skratka PPI, menej často - PPI) - trieda antisekrečných liekov, ktoré znižujú tvorbu kyseliny chlorovodíkovej blokovaním protónovej pumpy v parietálnych bunkách sliznice žalúdka, - adenozín vodík-draslík trifosfatázy (H+/K+-ATPázy).

Odkaz na históriu

Prvý prototyp PPI bol syntetizovaný v roku 1974 a v roku 1975 sa objavila prvá priemyselná vzorka, timoprazol. Prvý liek na klinické použitie zo skupiny PPI, omeprazol, bol syntetizovaný v roku 1979 vo Švédsku a v roku 1988 predstavený v Ríme na Svetovom gastroenterologickom kongrese. Tento kongres uznal PPI za hlavnú skupinu liekov pri liečbe chorôb súvisiacich s kyselinou. Po omeprazole nasledoval lansoprazol (1991, Francúzsko), pantoprazol (1994, Nemecko) a rabeprazol (1996, Spojené kráľovstvo).

V roku 2001 bol vo Švédsku vytvorený ľavostranný izomér (S-izomér) omeprazolu, esomeprazol.

Klasifikácia PBX

ODPOVEĎ: DROGY OVPLYVŇUJÚCE TRÁVIACI TRAKT A METABOLIZMUS

A02 Prípravky na liečbu chorôb závislých od kyseliny

A02B Peptické vredy a činidlá na gastroezofageálnu refluxnú chorobu

A02BC Inhibítory protónovej pumpy

A02BC01 Omeprazol A02BC02 Pantoprazol A02BC03 Lansoprazol A02BC04 Rabeprazol A02BC05 Esomeprazol

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sa PPI rýchlo absorbujú z tenkého čreva a vstupujú do systémového obehu, pričom maximálne plazmatické koncentrácie dosahujú za 1 až 3 hodiny. Potom sú transportované do parietálnych buniek sliznice žalúdka, kde sa selektívne hromadia v kyslom prostredí sekrečných tubulov (koncentrácia je 1000-krát vyššia ako v krvi). Po absorpcii z čriev sa PPI metabolizujú (first-pass metabolizmus). Neaktívny ja-

90 N. I. Jabluchanskij, V. N. Savčenko

tabolity, ktoré sa vylučujú obličkami a gastrointestinálnym traktom (GIT) (tab. 1). Metabolizmus zabezpečujú dva izoméry cytochrómu P450 – CYP2C19 a CYP3A4. Existuje možnosť mutácie génu kódujúceho CYP2C19, čo spôsobuje prítomnosť skupín ľudí s rôznymi typmi metabolizmu PPI: s intenzívnym metabolizmom („rýchlo metabolizátori“), so stredným variantom („stredne pokročilí metabolizátori“) a s nízkou rýchlosťou metabolizmu ("pomalí metabolizátori"). Polčas rozpadu PPI v skupine "rýchlych metabolizátorov" je teda asi 1 hodina a pre "pomalých metabolizátorov" - od 2 do 10 hodín. Spomedzi iných PPI sú rabeprazol a esomeprazol menej závislé od metabolizmu sprostredkovaného CYP2C19. Hlavná cesta transformácie rabeprazolu je neenzymatická (90 % sa vylučuje obličkami). Esomeprazol je optický S-izomér omeprazolu, ktorý je tiež úplne metabolizovaný cytochrómom P450. Jeho rozdiel spočíva v tom, že R-izomér je z 98 % metabolizovaný prostredníctvom CYP2C19 a iba z 2 % prostredníctvom CYP3A4, zatiaľ čo ezomeprazol je metabolizovaný prostredníctvom CYP2C19 v oveľa menšom rozsahu (73 %). Súčasne sa 27 % S-izoméru metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Výsledkom je, že klírens ezomeprazolu je 3-krát nižší v porovnaní s R-izomérom, čo určuje jeho vysokú biologickú dostupnosť.

Hlavné farmakokinetické parametre PPI sú uvedené v tabuľke. jeden.

Farmakodynamika

Sekrécia kyseliny chlorovodíkovej parietálnymi bunkami žalúdočnej sliznice sa uskutočňuje pomocou H+/K+-ATPázy, ktorej aktívne molekuly sú uložené v apikálnej membráne parietálnych buniek a pôsobia ako protónová pumpa, ktorá zabezpečuje prenos vodíkových iónov (H+) proti elektrochemickému gradientu z bunky do lumenu žľazy výmenou za ióny draslíka (K+) z extracelulárneho priestoru. V opačnom smere sa K + už prepravujú

Súkromná terapeutická farmakológia 91

elektrochemický gradient, nesúci so sebou chloridové ióny (Cl-), v dôsledku čoho sa v lúmene sekrečných tubulov parietálnych buniek objavuje kyselina chlorovodíková.

Všetky PPI sú deriváty benzimedazolu a keďže ide o slabé alkálie, akumulujú sa v kyslom prostredí sekrečných tubulov parietálnych buniek v tesnej blízkosti molekuly H+/K+-ATPázy. Pod vplyvom kyseliny chlorovodíkovej sa benzimedazol premieňa na tetracyklický sulfénamid, ktorý vytvára kovalentné disulfidové väzby so skupinami SH cysteín H + / K + -ATPázy a inhibuje tento enzým. Takéto väzby sú ireverzibilné, preto, aby sa obnovila sekrécia kyseliny chlorovodíkovej parietálnou bunkou, sú potrebné novosyntetizované protónové pumpy, ktoré nie sú spojené s PPI. Trvanie antisekrečného účinku je určené rýchlosťou obnovy molekúl enzýmu (polovica molekúl sa obnoví v priebehu 30-48 hodín). Pri jednorazovej dávke PPI sa pozoruje od dávky závislá inhibícia sekrécie žalúdka bez dosiahnutia maximálneho antisekrečného účinku (pretože nie sú blokované všetky molekuly H+/K+-ATPázy, ale iba tie, ktoré sú na sekrečnej membráne). Tento účinok sa naplno prejaví, keď sa PPI užíva opakovane počas štyroch dní, pričom sa stabilizuje na piaty deň. Zároveň sa počas 18 hodín udržiava výrazné zvýšenie intragastrického pH > 6, čo prispieva k zjazveniu ulceróznych defektov v krátkom čase.

Indikácie a zásady používania PPI v terapeutickej ambulancii

– Gastroezofageálna refluxná choroba (GERD).

– funkčná dyspepsia.

– Peptický vred (PU) žalúdka a dvanástnika sú zahrnuté v schémach anti-Helicobacter terapie.

– Gastropatia v dôsledku užívania nesteroidných protizápalových liekov(NSAID-gastropatia).

– Krvácanie z horného gastrointestinálneho traktu.

- Zollingerov-Ellisonov syndróm.

Najúčinnejším prostriedkom v liečbe chorôb závislých od kyseliny sú dnes PPI, ktoré umožňujú dosiahnuť a dlhodobo udržiavať optimálnu hladinu pH žalúdka. Pre úspešnú liečbu refluxnej ezofagitídy je teda potrebné udržiavať pH> 4 18 hodín denne, pre hojenie dvanástnikových vredov - pH> 3, pre eradikáciu Helicobacter pylori (Hp) - pH> 5. Výsledky mnohých štúdií potvrdili, že použitie PPI pri ochoreniach závislých od kyseliny je oveľa účinnejšie ako H2-blokátory. Prípravky tejto skupiny umožňujú počas 8-12 týždňov liečby dosiahnuť úplné vyliečenie erózií sliznice pažeráka u 80-90% pacientov. U 70% pacientov s dvanástnikovými vredmi

92 N. I. Jablučanskij, V. N. Savčenko

čreva a u 65 % pacientov so žalúdočnými vredmi sa klinická remisia dosiahne do 2 týždňov liečby PPI. Súčasne sa zjazvenie dvanástnikového vredu vyskytuje u takmer 70% pacientov. Po 4 týždňoch liečby dochádza k hojeniu dvanástnikových vredov už u 90-100% pacientov. Frekvencia zjazvenia žalúdočných vredov po 4 a 8 týždňoch liečby je 75 % a 90 %. Špeciálnou indikáciou na použitie PPI je prítomnosť žalúdočných a dvanástnikových vredov, ktoré sú rezistentné na liečbu H2-blokátormi (vyskytujú sa u 5–15 % pacientov).

PPI pre neerozívnu GERD (NERD) sa predpisujú v udržiavacej dávke (tabuľka 2). Pri erozívnej forme GERD sa PPI predpisujú v štandardnej dávke. Ak sa objaví pálenie záhy, možno ho použiť „na požiadanie“, najrýchlejšie vymiznutie príznakov je typické pre rabeprazol a esomeprazol. Ako liečba proti relapsu by sa PPI mali užívať v udržiavacej dávke. Hlavný priebeh liečby GERD je 4-8 týždňov, priebeh liečby proti relapsu je 6-12 mesiacov.

Funkčná dyspepsia (najmä forma podobná vredu) je indikáciou na vymenovanie antisekrečných liekov. Dobrý účinok sa dosiahne pri kombinácii PPI (v štandardnej dávke) s nevstrebateľnými antacidami.

IPP v liečbe PU sú považované najmä za súčasť anti-Helicobacter pylori režimu (podľa Maastrichtských dohôd z rokov 1996, 2000 a 2005) - v štandardnom dávkovaní 2x denne počas 7-14 dní. V maastrichtských liečebných protokoloch sa však nerozlišuje medzi Hp-asociovanou a Hp-negatívnou PU, pri ktorej nie je potrebná eradikácia Hp. V prípadoch Hp-negatívnej PU sa PPI predpisujú ako monoterapia v štandardnom dávkovaní 1-2x denne počas 2-4 týždňov. Podporná liečba - v štandardnom dávkovaní 1x ráno (do 8 týždňov pri žalúdočných vredoch a do 6 týždňov pri dvanástnikových vredoch).

Súkromná terapeutická farmakológia 93

Na liečbu a prevenciu NSAID-gastropatie sa IPP predpisujú v štandardnom dávkovaní raz denne (častejšie ráno) počas 2-4 týždňov.

PPI pri parenterálnom podaní sú vysoko účinné pri liečbe krvácania z horného gastrointestinálneho traktu. Je známe, že pri pH žalúdočnej šťavy ≥ 5 nedochádza k lýze trombu vytvoreného na dne vredu, preto je vhodné v prípade krvácania z horného gastrointestinálneho traktu predpísať antisekrečné lieky. Uprednostňujú sa PPI, ktoré sú účinnejšie ako blokátory H2-receptorov, vzhľadom na schopnosť PPI dlhodobo udržateľne udržiavať pH žalúdka > 6.

Pri liečbe Zollingerovho-Ellisonovho syndrómu sa dávka PPI vyberá individuálne („titrovaná“) na úroveň fixácie produkcie bazálnej kyseliny pod 10 meq/h. Počiatočná dávka omeprazolu je 60 mg jedenkrát denne.

U pacientov s ťažkými formami ochorenia, ak je iná liečba neúčinná, sa dávka zvýši na 80-120 mg / deň (v dvoch rozdelených dávkach).

Vedľajší účinok

IPP sú dobre tolerované pri krátkodobej aj dlhodobej terapii. Vedľajšie účinky sú zriedkavé a vo väčšine prípadov sú mierne a reverzibilné. Možné minimálne vedľajšie účinky: bolesť brucha, nevoľnosť, plynatosť a hnačka. Pri dlhodobom (asi 40 mesiacov) kontinuálnom príjme IPP vo vysokých dávkach (40 mg omeprazolu, 80 mg pantoprazolu, 60 mg lansoprazolu), hypergastrinémii, progresii atrofickej gastritídy a niekedy nodulárnej hyperplázii enterochromafínových buniek žalúdka sa môže vyskytnúť sliznica. Pri intravenóznom podaní omeprazolu boli opísané ojedinelé prípady poškodenia zraku a sluchu.

Vedľajšie účinky, ktoré si vyžadujú pozornosť, ak obťažujú pacienta alebo trvajú dlhší čas:

Gastrointestinálny trakt (GIT):

suché ústa;

bolesť brucha;

plynatosť;

94 N. I. Jabluchanskij, V. N. Savčenko

Centrálny nervový systém (CNS):

bolesť hlavy;

závraty;

ospalosť.

artralgia;

slabosť.

Zriedkavé vedľajšie účinky vyžadujúce pozornosť:

žihľavka;

toxická epidermálna nekrolýza;

Stevensov-Johnsonov syndróm;

multiformný erytém;

angioedém.

syndróm bakteriálneho prerastania.

hemolytická anémia;

neutropénia;

leukocytóza;

agranulocytóza;

trombocytopénia;

pancytopénia.

depresie.

Urogenitálny systém:

hematúria;

proteinúria;

infekcie močových ciest.

zvýšené hladiny aminotransferáz;

liekmi vyvolaná hepatitída, zlyhanie pečene, hepatálna encefalopatia (veľmi zriedkavé).

Súkromná terapeutická farmakológia 95

bolesť v hrudi;

bronchospazmus;

zhoršenie zraku;

periférny edém.

Kontraindikácie a preventívne opatrenia pri používaní PPI

Precitlivenosť na PPI.

Tehotenstvo.

Laktácia.

Vek do 14 rokov.

PPI maskujú príznaky rakoviny žalúdka, sťažujú diagnostiku, preto je potrebné pred začatím liečby vylúčiť malígny novotvar.

o U starších pacientov sa polčas a biologická dostupnosť PPI zvyšuje, ale hodnota maximálnej koncentrácie sa výrazne nelíši a zmeny dávky zvyčajne nie sú potrebné.

o u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa polčas eliminácie zvyšuje s 5-7 krát, čo si vyžaduje primeranú úpravu dávky.

Pri ťažkom chronickom zlyhaní obličiek je hodnota maximálnej koncentrácie trochu odlišná od hodnoty u zdravých jedincov, takže úprava dávky PPI môže byť nevýznamná alebo môže zostať nezmenená.

Interakcie PPI s inými liekmi

IPP sa metabolizujú v pečeni za účasti cytochrómu P450, takže môžu konkurovať iným liekom. Tieto interakcie spravidla nemajú významný klinický význam. Odporúča sa však starostlivé sledovanie, keď sa PPI užívajú súčasne s fenytoínom alebo perorálnymi antikoagulanciami. Rabeprazol sa metabolizuje neenzymatickým spôsobom, preto prakticky neinteraguje s inými liekmi, ktoré sú metabolizované systémom cytochrómu P450.

IPP môžu ovplyvniť vstrebávanie liekov, ktorých biologická dostupnosť závisí od pH žalúdočnej šťavy: urýchliť vstrebávanie (digoxín, makrolidové antibiotiká) a spomaliť vstrebávanie (ampicilín, atazanavir, ketokonazol, soli železa).

Catad_tema Klinická farmakológia - články

T.L. Lapin
Klinika propedeutiky vnútorných chorôb, gastroenterológie a hepatológie. Moskovská lekárska akadémia V.Kh.Vasilenko. I. M. Sechenov

Účel recenzie. Poskytnite údaje o možných liekových interakciách a vedľajších účinkoch inhibítorov protónovej pumpy (PPI).

Najnovšie údaje z literatúry. Spektrum nežiaducich účinkov PPI je vo vedeckej literatúre široko uvádzané a v mnohých rozsiahlych štúdiách sa významne nelíši od nežiaducich účinkov blokátorov histamínových H2 receptorov a placeba. Najvýznamnejšie liekové interakcie sú s antagonistami vitamínu K, benzodiazepínmi a fenytoínom. Preukázala sa interakcia na úrovni izoenzýmu 2C19 cytochrómu P450 s klopidogrelom, v dôsledku čoho je znížený jeho antiagregačný účinok. Užívanie PPI môže byť spojené so zvýšeným rizikom osteoporózy a pneumónie získanej v komunite, ale mechanizmy a klinický význam týchto faktov si vyžadujú ďalšie štúdium.

Záver. Vysoká účinnosť PPI robí túto triedu liekov jednou z najpoužívanejších. Dostupné údaje o liekových interakciách na základe rozsiahlych klinických skúseností a výsledkov vedeckého výskumu umožňujú s vysokou mierou istoty predpovedať riziko vzniku nežiaducich účinkov u každého jednotlivého pacienta.

Kľúčové slová: inhibítory protónovej pumpy, klopidogrel, osteoporóza, pneumónia.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI) by sa mali považovať za základné lieky pri liečbe pacientov s rozsiahlymi a spoločensky významnými ochoreniami závislými od kyseliny. PPI berú milióny ľudí. Pri ochoreniach, ako je refluxná ezofagitída, Zollingerov-Ellisonov syndróm, je potrebná dlhodobá liečba – mesiace, roky, niekedy aj doživotne. Vzhľadom na vysoký dopyt obyvateľstva po týchto liekoch a ich často dlhodobé užívanie je bezpečnosť IPP obzvlášť dôležitá.

Selektivita pôsobenia PPI

Farmakologický základ pre bezpečnosť IPP poskytuje selektivita ich distribúcie a akumulácie v organizme, ako aj špecifickosť ich interakcie s cieľovou molekulou - H + -, K + - závislá ATPáza - protónová pumpa parietálna bunka žalúdočných žliaz. Čím vyššia je selektivita účinku lieku, tým lepšie je tolerovaný a spôsobuje menej nežiaducich reakcií. IPP sú distribuované hlavne extracelulárne a majú malý distribučný objem. Po perorálnom podaní dochádza k absorpcii PPI v tenkom čreve (dávkové formy liekov sú enterické) a dostáva sa do krvného obehu. Benzimidazolový derivát je transportovaný na miesto účinku - sliznicu žalúdka a difúziou sa hromadí v lúmene sekrečných tubulov parietálnej bunky. Tam dochádza k protonizácii atómu dusíka pyridínového kruhu molekuly PPI a prechodu na aktívnu formu - sulfénamid, vďaka čomu je možné viazať sa na tiolové skupiny cysteínu v protónovej pumpe a blokovať to. enzým. Hlavnou vlastnosťou tejto triedy liečiv je selektívna akumulácia v kyslom prostredí sekrečných tubulov parietálnej bunky. Nabité (protónované) formy substituovaných benzimidazolov prenikajú biologickými membránami horšie ako nenabité, preto sa koncentrujú tam, kde je pH pod pK a dochádza k ich protonizácii. V živej bunke sa nachádzajú kompartmenty s kyslým prostredím – lyzozómy, neurosekrečné granuly a endozómy, kde je pH 4,5–5,0. Pri plnej stimulácii parietálnej bunky je pH sekrečného tubulu 0,8. Preto pre selektívnu akumuláciu v sekrečnom tubule musí byť pK IPP pod 4,5. Koncentrácia týchto liečiv v sekrečných tubuloch parietálnej bunky je 1000-krát vyššia ako ich koncentrácia v krvi.

PPI a liekové interakcie

Keďže inhibítory protónovej pumpy sú metabolizované v pečeni cytochrómom P450, tieto lieky môžu interferovať s metabolizmom iných liekov v pečeni. V klinickej praxi sú liekové interakcie zahŕňajúce substituované benzimidazoly zriedkavo významné (tabuľka 1). Odporúča sa však napríklad starostlivo sledovať pacientov, ktorí súčasne užívajú omeprazol a fenytoín alebo warfarín. Je možné, že lansoprazol ovplyvňuje metabolizmus teofylínu prostredníctvom CYP1A2.

Tabuľka 1. Liekové interakcie

Ďalší variant liekovej interakcie je spôsobený aktívnym vplyvom inhibítorov protónovej pumpy na pH v žalúdku: lieky, ktorých absorpcia sa môže meniť v závislosti od pH, sú s najväčšou pravdepodobnosťou nestabilné v kyslom alebo zásaditom prostredí, sú slabými zásadami alebo slabými kyselinami, príp. majú liekovú formu závislú od pH. Zvýšená absorpcia (pre digoxín, nifedipín, aspirín, midazolam, didanozín, metadón, pankreatické enzýmy) zvyčajne nemá klinický význam. Znížená absorpcia bola popísaná pre ketokonazol, itrakonazol, cefpodoxím, enoxacín, indinavir. Existujú správy o zníženej klinickej účinnosti ketokonazolu a itrakonazolu, ak sa používajú súbežne s PPI.

Hodnotenie dôležitosti liekových interakcií omeprazolu, lansoprazolu a pantoprazolu v priebehu času, ktorý uplynul od ich uvedenia na trh (viac ako 10 rokov) v praktickej zdravotnej starostlivosti, je uvedené v tabuľke. 2. Oficiálne boli zaregistrované jednotlivé klinicky významné prípady liekových interakcií na milión receptov.

Tabuľka 2. Oficiálne štatistiky o liekových interakciách

Nedávno objavená interakcia medzi PPI a klopidogrelom sa javí ako zásadne dôležitá a významná: existujú vážne dôkazy, že PPI znižujú protidoštičkový účinok klopidogrelu, ktorý so sebou nesie riziko vzniku zodpovedajúcich komplikácií. Mechanizmus takejto interakcie sa študuje. Je možné, že omeprazol inhibuje tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu, ktorý poskytuje skutočný protidoštičkový účinok, možno túto interakciu na úrovni cytochrómu P450 v pečeni (podjednotka CYP2C19).

U pacientov hospitalizovaných pre akútny koronárny syndróm boli výsledky retrospektívne (podľa rokov 2003-2006) hodnotené ako výsledky liečby klopidogrelom v kombinácii s PPI predpísanými na prevenciu nežiaducich účinkov na sliznicu žalúdka a dvanástnika a bez PPI. Pri súčasnom použití klopidogrelu a PPI došlo k úmrtiu a rehospitalizácii pre akútny koronárny syndróm v 29,8%, bez PPI - v 20,8%. Pomer šancí (OR) bol 1,25 (95 % CI 1,11–1,41). V analýze sekundárnych výsledkov sa tiež pozorovalo väčšie riziko rehospitalizácie u pacientov, ktorí súčasne užívali klopidogrel a PPI (14,6 % vs. 6,9 %; OR 1,86; 95 % CI 1,57–2,20), ako riziko revaskularizačných intervencií (15,5 % oproti 11,9 %; OR 1,49; 95 % CI 1,30–1,71). Nebolo hlásené žiadne zvýšené riziko mortality zo všetkých príčin (19,9 % vs 16,6 %; OR 0,91; 95 % CI 0,80–1,05). Použitie PPI bez klopidogrelu nebolo spojené s rizikom úmrtia alebo opätovného prijatia (pre n = 6450, OR 0,98; 95 % IS 0,85–1,13). Spoločnosť pre intervenčnú kardiológiu (SCAI) na svojej výročnej konferencii v máji 2009 vydala tlačovú správu, v ktorej prezentovala výsledky ďalšej rozsiahlej štúdie (16 690 pacientov liečených klopidogrelom po stentovaní) a varovala pred súbežným užívaním klopidogrelu alebo tiklodipínu a PPI. Uvádzajú sa aj údaje o zvýšenom výskyte kardiovaskulárnych komplikácií pri užívaní tejto kombinácie liekov.

Vedľajšie účinky PPI

IPP samy o sebe málokedy spôsobujú vedľajšie účinky, skôr hovoríme o nežiaducich udalostiach (nežiaducich udalostiach) hlásených pacientmi zúčastňujúcimi sa na klinických štúdiách, vrátane stanovenia bezpečnostného profilu lieku. Ako tieto nežiaduce udalosti priamo súvisia s účinkom benzimidazolov, nie je vždy možné posúdiť, najmä preto, že frekvencia vedľajších účinkov je často rovnaká ako v skupine s placebom. Popísané vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a reverzibilné. Z gastrointestinálneho traktu naznačujú hnačku, zápchu, bolesť brucha, nevoľnosť, prechodné zvýšenie aktivity aminotransferáz; zo strany centrálneho a periférneho nervového systému - bolesť hlavy, závrat, ospalosť.

Existujú kožné reakcie vo forme vyrážky a (alebo) svrbenia. Pre rôzne PPI existujú izolované pozorovania závažných vedľajších účinkov, intolerancie a idiosynkrázie.

Dostupné sú údaje porovnávajúce bezpečnosť PPI s predtým široko používanými antisekrečnými liekmi – blokátormi H2 receptorov, ktorých farmakologické vlastnosti a vlastnosti krátkodobého a dlhodobého užívania boli dobre preštudované. Uvádzajú sa výsledky analýzy najčastejších (viac ako 1 %) nežiaducich účinkov pri predpisovaní omeprazolu (n=2818) a ranitidínu (n=1572) na obdobie 2 až 12 týždňov pri peptickom vrede a refluxnej ezofagitíde na obr. jeden . Podľa W. Creutzfeldta je bezpečnostný profil omeprazolu v klinických štúdiách počas 10 rokov, ktoré zahŕňali 25 000 pacientov, rovnaký ako profil blokátorov histamínových H2 receptorov. Existujú výsledky porovnávajúce bezpečnosť rôznych IPP medzi sebou a s placebom (obr. 2). Záver týchto štúdií je taký, že frekvencia a profil vedľajších účinkov týchto liekov je rovnaký ako pri placebe.

Ryža. 1. Najčastejšie nežiaduce účinky omeprazolu (n=2818) a ranitidínu (n=1572)

Ryža. 2. Frekvencia registrácie nežiaducich účinkov pri krátkodobom užívaní omeprazolu 20 mg (n=431), lansoprazolu 30 mg (n=422) a placeba (n=213)

Zo štúdií analyzujúcich dlhodobú liečbu PPI sa obraciame na výsledky E.C. Klikenberg-Knol a kol.: Omeprazol 20–40 mg sa používa ako udržiavacia liečba u pacientov s ťažkou gastroezofageálnou refluxnou chorobou (GERD). Priemerná doba sledovania je 6,5 roka, maximum je 11,2 roka. Priemerná frekvencia nežiaducich účinkov za rok liečby bola 0,52 %, čo umožnilo autorom konštatovať, že dlhodobá udržiavacia liečba omeprazolom u pacientov s refluxnou ezofagitídou je bezpečná s vysokou účinnosťou udržania remisie (v priemere 1 epizóda exacerbácie za 9,4 roka sledovania).

Kontraindikáciou pre vymenovanie PPI je iba neznášanlivosť liekov v tejto skupine. Úprava dávky PPI pri zlyhaní obličiek nie je potrebná, opatrnosť je potrebná len pri ťažkej dysfunkcii pečene.

Vedľajšie účinky PPI ako silných antisekrečných liekov

Otázky bezpečnosti IPP súvisiace s ich silným antisekrečným účinkom si zaslúžia osobitnú diskusiu. Pri použití liekov tejto skupiny sa vyvinie reverzibilná hypergastrinémia v dôsledku reakcie G-buniek na zvýšenie intragastrického pH. Produkcia kyseliny je regulovaná mechanizmom negatívnej spätnej väzby: keď sa pH posunie na alkalickú stranu, bunky produkujúce gastrín sa aktivujú a gastrín sa vylučuje, čo ovplyvňuje priamo parietálne bunky a bunky podobné enterochromafínu (ECL). Gastrín a histamín, produkované bunkami ECL, slúžia ako aktivačné stimuly pre parietálne bunky – obnovuje sa produkcia kyseliny. Pri predpisovaní PPI je intragastrické pH pod kontrolou liečiva a očakávaným účinkom je recipročná hypergastrinémia.

Aké sú dôsledky hypergastrinémie pri dlhodobom užívaní PPI? Pokus na potkanoch s dlhodobým podávaním PPI ukázal výrazné zvýšenie hladín gastrínu a možnosť výskytu karcinoidných nádorov pochádzajúcich z ECL buniek. Okrem toho hyperplázia ECL buniek závisí od dávky PPI a od pohlavia zvieraťa. Následne boli identifikované signifikantné rozdiely medzi pravdepodobnosťou vzniku nádorov z ECL buniek v experimente na potkanoch a pri použití PPI u ľudí: rozdielna náchylnosť na poškodenie sliznice žalúdka pri hypergastrinémii (v experimente sa hypergastrinémia rozvinie len pri celoživotnom príjme PPI). ) a špecifická genetická predispozícia ECL buniek potkanov k hyperplázii.

Ak zhrnieme skúsenosti s používaním PPI u ľudí za všetky posledné roky, treba poznamenať, že nebol zaznamenaný ani jeden prípad výskytu nielen karcinoidných, ale dokonca karcinoidných predstupňov. Liečba lansoprazolom do 4 rokov, omeprazolom do 7 rokov nebola spojená so žiadnym neoplastickým alebo dysplastickým procesom v endokrinných alebo neendokrinných bunkách žalúdka.

Zaujímavé údaje boli získané pri Zollinger-Ellisonovom syndróme: po 5 rokoch liečby omeprazolom vo vysokých dávkach (až 360 mg denne) bolo zvýšenie hladiny gastrínu spôsobené iba samotnou chorobou a počas liečby sa nezvyšovalo.

V už spomínanej 11-ročnej štúdii pacientov s GERD s udržiavacou liečbou omeprazolom sa skúmali hladiny gastrínu. Ukázalo sa, že pri užívaní PPI v skupine pacientov infikovaných H. pylori bola priemerná hodnota gastrínu oproti východiskovej hodnote 200 %, v skupine pacientov neinfikovaných H. pylori 161 %. Samostatne sa posudzovali 2 prípady vysokej hypergastrinémie (nárast z počiatočných zvýšených hodnôt 430 % a 173 % na 6 320 % a 9 650 %), ktorá bola pozorovaná u senilných ľudí s ťažkou atrofiou žalúdočnej sliznice. pacienti sú H. pylori pozitívni. Hypergastrinémia nemala negatívny klinický ani morfologický význam. Predpokladá sa, že hypergastrinémia je spojená s infekciou H. pylori. Takže podľa B. Schenka a kol. (1998) medzi pacientmi liečenými omeprazolom a udržiavajúcimi normogastrinémiu bol H. pylori zistený v 14,2 % prípadov a pri hypergastrinémii bol H. pylori zistený v 75 % prípadov, čo bolo sprevádzané výraznejšou gastritídou s atrofiou hl. sliznica fundu žalúdka.

Neskôr viacerí autori publikovali údaje o zrýchlenom rozvoji atrofie žalúdočnej sliznice, najmä v oblasti tela, s udržiavacou liečbou blokátormi histamínových H2 receptorov a PPI. Prečo by táto skutočnosť mala upozorniť lekárov z hľadiska bezpečnosti terapie? Faktom je, že atrofická gastritída je prekancerózna choroba. Pri podrobnejšom štúdiu vzťahu medzi atrofickou gastritídou a PPI sa ukázalo, že PPI nemajú žiadny vplyv na morfológiu žalúdočnej sliznice. Príčinou chronickej gastritídy je infekcia H. pylori. IPP, ktoré majú výrazný antisekrečný účinok, zvyšujú pH v mikroprostredí baktérií, čím sa stávajú prakticky neživotaschopnými. Pri monoterapii PPI sa H. pylori redistribuuje po celej sliznici žalúdka – z antra prechádzajú do tela žalúdka s nižšími hodnotami pH.

Na objasnenie tejto problematiky bola naplánovaná štúdia 309 pacientov s GERD s randomizovanými skupinami počas udržiavacej liečby omeprazolom počas 3 rokov a po operácii fundoplikácie. Ukázalo sa, že neexistuje žiadna súvislosť medzi progresiou atrofickej gastritídy a príjmom omeprazolu. V oboch skupinách progresia atrofickej gastritídy prebiehala obvyklým tempom len na pozadí prítomnosti H. pylori v žalúdku. B.E. Schenk a kol. študovali charakteristiky gastritídy pri GERD počas 12 mesiacov počas liečby omeprazolom 40 mg denne v troch skupinách pacientov: Prvá skupina zahŕňala H. pylori-pozitívnych pacientov, ktorí podstúpili eradikačnú liečbu. Druhú skupinu tvorili pacienti pozitívni na H. pylori, ktorí dostávali namiesto eradikačnej terapie placebo. Tretia skupina zahŕňala pacientov, u ktorých nebola zistená infekcia H. pylori. Pri zachovaní H. pylori sa aktivita zápalu zvýšila v tele žalúdka, znížila sa v antrum. S úspešnou eradikáciou H. pylori sa aktivita zápalu znížila v tele žalúdka aj v antru. U pacientov bez infekcie H. pylori na začiatku liečby neboli zistené žiadne histologické zmeny.

Jednou z „klasických“ funkcií žalúdočnej kyseliny je baktericídna. Pri predpisovaní IPP, ktoré majú silný antisekrečný účinok, sa treba obávať, že táto funkcia bude narušená. Skutočne, medzi príčiny syndrómu nadmerného množenia baktérií v tenkom čreve patrí aj užívanie PPI. J. Leonard a kol. vykonali systematický prehľad s cieľom určiť význam PPI pri rozvoji črevných infekcií. V analýze 2948 prípadov kolitídy Clostridium difficile bola antisekrečná liečba skutočne rizikovým faktorom. Okrem toho užívanie PPI zvyšuje riziko vzniku črevných infekcií vo väčšej miere ako blokátory H2 receptorov. Pomer pravdepodobnosti pre pseudomembranóznu kolitídu pre PPI bol 1,96 (95 % CI 1,28–3,00) a 3,33 (95 % CI 1,84–6) v analýze 11 280 infekcií Salmonella, Campylobacter atď. 0,02). Autori prehľadu zaznamenali výraznú heterogenitu výsledkov analyzovaných štúdií a opatrne dospeli k záveru, že existuje súvislosť medzi terapiou supresívnou kyselinou a rizikom črevných infekcií, čo si vyžaduje ďalšie štúdium.

Niektoré absorpčné procesy vyžadujú normálnu tvorbu kyseliny, navyše absorpcia závisí od stavu bakteriálnej mikroflóry. Hypotéza možnej malabsorpcie pri užívaní PPI bola opakovane testovaná. V špeciálnych štúdiách nebolo možné presvedčivo preukázať malabsorpciu tukov alebo minerálov. Niektorí pacienti liečení PPI roky majú nízke hladiny vitamínu B12. Klinický význam tohto zníženia je otázny. Takže u 46 pacientov so Zollinger-Ellisonovým syndrómom a u 15 ľudí s hypersekréciou žalúdka (bazálna tvorba kyseliny > 15 mmol/h), ktorí užívali lansoprazol dlhodobo (do 18 rokov užívania lieku), u 10 % prípadoch pokles sérového vitamínu B12 bez známok hyperchrómnej anémie.

Pri použití PPI je však podozrenie na zníženie absorpcie vápnika, a tým aj minerálnej hustoty kostí. Existujú však ojedinelé správy, že omeprazol znižuje kostnú resorpciu inhibíciou H+, K+-ATPázy ostelastov. S cieľom vyhodnotiť tieto protichodné údaje z hľadiska osteoporózy bola vykonaná prípadová-kontrolná štúdia, ktorá použila britskú výskumnú databázu všeobecných lekárov, ktorá zahŕňala 9,4 milióna ľudí. Boli identifikované kohorty – ľudia nad 50 rokov, ktorí užívali PPI v štandardnej dávke a neužívali PPI. Ako prípad bol zvolený výsledok - zlomenina krčka stehennej kosti. Databázová analýza odhalila 13 556 prípadov zlomenín bedra (10 834 u užívateľov bez PPI a 2 722 u užívateľov PPI), 135 386 ľudí bolo zahrnutých do kontrolnej skupiny. OR pre zlomeninu bedra s viac ako 1 rokom používania PPI bola 1,44 (95 % CI 1,30–1,59); ALEBO pre vysoké dávky PPI 2,65 (95 % CI 1,80-3,90). Riziko sa líšilo v závislosti od dĺžky užívania PPI: ALEBO pri užívaní PPI počas 1 roka 1,22; 2 roky - 1,41; 3 roky - 1,54; 4 roky - 1,59. Je zaujímavé, že OR pre mužov bol 1,78 a pre ženy bol nižší ako 1,36, hoci ženské pohlavie je rizikovým faktorom pre osteoporózu. Napriek tomu, že v štúdii P. Vestergaarda a kol. zistili aj zvýšenie rizika fraktúr bedra, táto skupina autorov nedokázala nájsť žiadnu súvislosť ani s dávkou, ani s dĺžkou užívania PPI. L.E. Targownik a kol. odhalili zvýšené riziko zlomeniny bedra až po 5 rokoch nepretržitého užívania PPI a akúkoľvek inú zlomeninu v dôsledku osteoporózy až po 7 rokoch (!) nepretržitého užívania PPI. Podľa tejto skupiny autorov 4-ročné (alebo kratšie) užívanie PPI nebolo spojené s osteoporózou a zlomeninami a ich vypočítané riziko zlomeniny pri užívaní PPI je porovnateľné s vplyvom fajčenia, nízkeho indexu telesnej hmotnosti alebo nadmerného príjmu alkoholu na tento ukazovateľ.

Rôzne štúdie, ktoré preukázali súvislosť PPI s osteoporózou a zlomeninami kostí, sú teda pri hodnotení tohto rizika v rozpore. Ako zásadné sa javí stanovenie hodnoty trvania príjmu PPI, pretože je zrejmé, že zmeny v procesoch prestavby kostí a výrazné zníženie minerálnej hustoty kostí vyžadujú veľmi dlhý čas, aby tieto ukazovatele mali významný klinický výsledok.

S použitím administratívnej databázy všeobecných lekárov v Spojenom kráľovstve bola tiež vykonaná štúdia o výskyte komunitnej pneumónie v závislosti od používania PPI. Zistilo sa 80 066 prípadov zápalu pľúc, do kontrolnej skupiny bolo zaradených 799 881 osôb. Vypočítaný OR pre súčasné užívanie PPI bol 1,02 (95 % CI 0,97–1,08, nevýznamné). V prípade začatia PPI 2 dni pred nástupom pneumónie bol OR 6,53 (CI 3,95–10,80), 7 dní predtým – 3,79 (CI 2,66–5,42), 14 dní – 3,21 (CI 2,46–4,18). Autori dospeli k záveru, že začatie liečby PPI do 30 dní pred ochorením je spojené s prípadmi komunitnej pneumónie. Táto študijná skupina (analýzu výskytu zlomenín bedra a rozvoja komunitnej pneumónie vykonali tí istí autori) nepredstiera, že opisuje mechanizmy alebo dôvody, ktoré by mohli vysvetliť túto asociáciu. Zároveň je zrejmé, že skutočnosť nadviazania spojenia neznamená, že tento vzťah je kauzálny.

Na záver treba poznamenať, že IPP patria do jednej z najbezpečnejších tried liekov. Údaje o nežiaducich účinkoch, ktoré sú zverejnené a úradne registrované príslušnými orgánmi, sú k dispozícii lekárovi, čo umožňuje v každom prípade posúdiť prínosy a riziká pre každého pacienta na základe požadovanej dávky a dĺžky liečby. Osobné riziko pre konkrétneho pacienta sa zdá byť extrémne malé. Výnimkou sú snáď pacienti, ktorí sú indikovaní na vymenovanie klopidogrelu alebo duálnej liečby klopidogrelom a aspirínom. Treba uznať, že kombinácia klopidogrelu a PPI (ako na prevenciu gastropatie, tak aj na liečbu napríklad GERD) nie je bezpečná, hoci informačná základňa dostupná od júna 2009 takúto kombináciu oficiálne nezakazuje drog.

K predpisovaniu IPP, ale aj akéhokoľvek iného lieku, najmä dlhodobo (roky), v dávkach vyšších ako sú štandardné, je potrebný vyvážený prístup, vždy s prihliadnutím na možnú individuálnu intoleranciu liekov. Zároveň sa na príklade mnohých tisícok pacientov objektívne dokázalo, že rutinné predpisovanie PPI v rámci eradikačnej terapie H. pylori (14 dní) na hojenie vredov alebo erózií, vrátane tých, ktoré sú vyvolané užívaním nesteroidných antiflogistík (14-56 dní), liečba funkčnej dyspepsie (14-28 dní) a dokonca aj priebeh (28-56 dní) a udržiavacia liečba GERD (6-12 mesiacov a viac), spĺňa nielen požiadavky účinnosti, ale aj bezpečnosti.

LITERATÚRA
1. Belousov Yu.B., Leonova M.V. Základy klinickej farmakológie a racionálnej farmakoterapie // M., Vydavateľstvo Bionika. - 2002. - S. 254 - 258.
2. Ivashkin V.T.// M., Vydavateľstvo "Litterr-ra". - 2003. - Od ....
3. Creutzfeldt W. Účinnosť a bezpečnosť inhibítorov protónovej pumpy počas dlhodobej liečby // In: Olbe L., Iton J. Bezpečnosť a účinnosť inhibítorov protónovej pumpy. – Amsterdam: Excerpta Medica. - 1993. - S. 23-36.
4. Ekman L., Hansson E., Havu N. a kol. Toxikologické štúdie omeprazolu. // naskenované. J. Gastroenterol. - 1985. - Sv. 20 (Suppl. 108). – S. 53–69.
5. Freston J.W., Borch K., Brand S.J. a kol. Účinky hypochlórhydrie a hypergastrínmie na štruktúru a funkciu gastrointestinálnych buniek: prehľad a analýza // Dig. Dis. sci. - 1995. - Zv. 40 (Suppl). – 50S – 62S.
6. Freston J.W., Rose P.A., Heller C.A. a kol. Bezpečnostný profil lansoprazolu // Bezpečnosť lieku. - 1999. - Zv. 20. – S. 195–205.
7. Havu N. Enterochromaffin-like bunkové karcinoidy žalúdočnej sliznice u potkanov po celoživotnej inhibícii žalúdočnej sekrécie // Trávenie. - 1986. - Sv. 35 (Suppl. 1). – S. 42–55.
8. Hirschowitz B.I., Worthington J., Mohnen J. Nedostatok vitamínu B12 v hyper-sekretoroch počas dlhodobej supresie kyseliny pomocou inhibítorov protónovej pumpy // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - Zv. 27, č. 11. - S. 1110-21.
9. Ho P.M., Maddox T.M., Wang L. a kol. Riziko nežiaducich účinkov spojených so súčasným užívaním klopidogrelu a inhibítorov protónovej pumpy po akútnom koronárnom syndróme // JAMA. - 2009. - Zv. 301, č. 9. – S. 937–44.
10. Joelson S., Joelson I.-B., Lundborg P. a kol. Skúsenosti s bezpečnosťou z dlhodobej liečby omeprazolom // Trávenie. - 1992. - Sv. 51 (Suppl 1.). - S. 93-101.
11. Klikenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. a kol. Dlhodobá liečba omeprazolom pri rezistentnom gastroezofageálnom refluxnom ochorení: účinnosť, bezpečnosť a vplyv na žalúdočnú sliznicu // Gastroenterológia. - 2000. - Zv. 118. – S. 661–9.
12. Kuipers E.J., Lundell L., Klikenberg-Knol E.C. a kol. Atrofická gastritída a infekcia Helicobacter pylori u pacientov s refluxnou ezofagitídou liečených omeprazolom alebo fundoplikáciou // N. Engl. J. Med. - 1996. - Zv. 334. – S. 1018–22.
13. Labenz J., Peterson K.U., Rosch, Koelz. Súhrn správy potravín a liečiv – hlásené nežiaduce udalosti a liekové interakcie vyskytujúce sa počas liečby omeprazolom, lansorazolom a pantoprazolom // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Zv. 17. – S. 1015–9.
14. Lambert R., Creutzfeldt W., Struber H.G. a kol. Dlhodobá liečba omeprazolom pri peptickom vredovom ochorení: gastrín, rast endokrinných buniek a gastritída // Gastroenterológia. - 1993. - Zv. 104. – S. 1356–70.
15. Leonard J., Marshall J.K., Moayyedi P. Systematický prehľad rizika enterickej infekcie u pacientov užívajúcich supresiu kyseliny. // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Zv. 102, č. 9. – S.2047–56.
16. Lloyd-Davies K.A., Rutgerssonet K., Solvell L. Omeprazol pri Zollinger-Ellisonovom syndróme: štvorročná medzinárodná štúdia // Gastroenterológia. - 1986. - Sv. 90.-1523 (abstrakt).
17. Lundell L., Meittinen P., Myrvold H.E. a kol. Nedostatok účinku liečby na potlačenie kyseliny na atrofiu žalúdka // Gastroenterológia. - 1999. - Zv. 117.–P. 319–26.
18. Maton P., McArthur K., Wank S. a kol. Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť omeprazolu pri Zollinger-Ellisonovom syndróme // Gastroenterológia. - 1986. - Sv. 90.-1537 (abstrakt).
19. Modlin I.M., Sachs G. Ochorenia súvisiace s kyselinou. biológia a liečba. // Schnetztor-Verlag GmbH, Konstanz. - 1998. - S. 126-42.
20. Sarkar M., Hennessy S., Yang Y.X. Použitie inhibítorov protónovej pumpy a riziko pneumónie získanej v komunite // Ann. Stážista. Med. - 2008. - Vol.149, N6. – S. 391–8.
21. Schenk B., Kuipers E., Klikenberg-Knol E.C. a kol. Hypergastrinémia pri dlhodobej liečbe omeprazolom: vplyvy funkcie vagového nervu? Vyprázdňovanie žalúdka a infekcia Helicobacter pylori // Potrava. Pharmacol. Ther. - 1998. - Zv. 12. – S. 605–12.
22. Schenk B., Kuipers E., Nelis G.F. et al. Účinok eradikácie Helicobacter pylori pri chronickej gastritíde počas liečby omeprazolom // Črevo. - 2000. - Zv. 46. ​​​​– S. 615–21.
23. Targownik L.E., Lix L.M., Metge C.J. a kol. Použitie inhibítorov protónovej pumpy a riziko zlomenín súvisiacich s osteoporózou // CMAJ. - 2008. - Zv. 179, č. 4. doi:10.1503/cmaj.071330.
24. Vestergaard P., Rejnmark L., Mosekilde L. Inhibítory protónovej pumpy, antagonisty histamínových H2-receptorov a iné antacidové lieky a riziko zlomenín // Calcif. Tkanivo. Int. - 2006. - Zv. 79.–S.76–83.
25. Yang Y.X., Lewis J.D., Epstein S., Metz D.C. Dlhodobá liečba inhibítorom protónovej pumpy a riziko zlomeniny bedra // JAMA. - 2006. - Zv. 296, N24. – S. 2947–53.

Skupina antisekrečných liekov zahŕňa inhibítory protónovej pumpy. Účelom terapeutického účinku týchto liekov je liečba patologických stavov žalúdka závislých od kyseliny. Hlavným účinkom je zníženie produkcie kyseliny chlorovodíkovej, ktorá vyvoláva podráždenie a zápal sliznice tráviaceho traktu. To sa dosiahne blokovaním protónovej pumpy typu H + / K + -ATPázy, lokalizovanej v parietálnych bunkách žalúdočnej sliznice. Moderný farmakologický trh ponúka širokú škálu liekov tejto skupiny.

Účel

Inhibítory protónovej pumpy alebo PPI sú určené na potlačenie syntézy. To je možné inhibíciou transportu iónov draslíka a vodíka z parietálnych buniek žalúdka. Blokátory sú účinné pri liečbe gastrointestinálnych patológií závislých od kyseliny. Hovoríme o takýchto patologických stavoch:

• gastroezofageálny reflux;
• dyspepsia pažeráka;
• zápal žalúdka;
• peptický vred žalúdka alebo dvanástnika;
• duodenitída.

Na PPI nevzniká závislosť, vedľajšie účinky sa neobjavujú. Existuje 5 generácií inhibítorov, z ktorých každý zvyšuje aktivitu aktívnej zložky a predlžuje dobu expozície. Ale v skutočnosti je hlavným kritériom, ktoré určuje účinnosť blokátora, individuálna citlivosť jednotlivého organizmu.

Princíp činnosti protónovej pumpy v žalúdku

Existujú dve hlavné formy PPI – tablety a kapsuly na perorálne podanie. Dražé sú pokryté enterosolventným povlakom. To znamená, že pri prechode gastrointestinálnym traktom sa tableta rozpustí v tenkom čreve, vstrebe sa do krvného obehu, dostane sa do pečene a následne do parietálnych buniek, cez ktoré pôsobí na žalúdok a jeho sliznicu. Keď sa inhibítor hromadí v sekrečných tubuloch, premieňa sa na sulfénamid v štyroch cykloch, pomocou ktorých látka priľne k iónom pumpy bez toho, aby opustila hranice žľazových kanálikov.

V dôsledku toho je protónová pumpa H + / K + -ATPáza zablokovaná a nezúčastňuje sa na produkcii kyseliny chlorovodíkovej. Na obnovenie kyselinotvorného procesu je potrebný nový enzým H + / K + -ATPáza, ktorý sa vyrába až po 1,5 až 2 dňoch. Preto tento časový interval určuje trvanie terapeutického účinku IPP.

Prvý alebo jednorazový príjem inhibítora je neúčinný, pretože v čase, keď sa liek používa, protónové pumpy už vstúpili do sekrečnej membrány, to znamená, že hlavná časť enzýmov je zahrnutá v bunke. Pri užívaní tabletiek dochádza k postupnému blokovaniu mikročastíc, ako sa objavujú na membráne. Antisekrečný účinok blokátorov je teda plne vykonaný.

Výhodou inhibítorov je možnosť zastavenia ochorenia bez ohľadu na hladinu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej šťave. Príklady účinnosti:

• duodenálny vred prerastie pri udržiavaní pH nad 3 počas 18–20 hodín;
• GERD udržuje pH nad 4;
• v prípade infekcie Helicobacter pylori je liečba založená na udržiavaní pH nad 5.

Populárne API

Existuje 5 generácií moderných blokátorov. Prvý z nich sa objavil "Omeprazol" (1989). Každá generácia prevyšuje tú predchádzajúcu v protivredovej a antisekrečnej terapii z hľadiska účinnosti a bezpečnosti. Nižšie sú uvedené najobľúbenejšie rozhrania API.

"Omeprazol"

Droga je jednou z najbežnejších. Účinnosť je vyjadrená:

• na zmiernenie zápalu;
• pri uťahovaní ulcerózneho abscesu;
• v pozitívnej dynamike pri liečbe pacientov s malígnym gastrinómom (nádor, ktorý vyvoláva nadmernú produkciu gastrínu);
• pri zosilnení účinku proti helikobakterom pri jeho užívaní s antibiotikami.

Biologická dostupnosť "Omeprazolu" dosahuje 50%. To je dosiahnuté vďaka 95% väzbe hlavnej zložky na bielkoviny tekutej časti krvi. Maximálna koncentrácia liečiva je stanovená 60 minút po požití. Tento údaj sa uloží na 3 hodiny.

Liečebný režim:

• 2-krát denne;
• jedna dávka - 20 mg;
• kurz je dlhý.

Účinnosť - zjazvenie vredu v dvanástniku - o 97% a v žalúdku - o 80% (pri pravidelnom príjme PPI po dobu jedného mesiaca).

"pantoprazol"

Zvláštnosťou lieku je možnosť dlhodobej liečby s cieľom konsolidovať účinok dosiahnutý špecifickou protivredovou terapiou. Existuje niekoľko foriem lieku, ktoré zahŕňajú orálne a intravenózne podávanie. PPI je schopný udržiavať hladiny kyseliny v rozmedzí 2,3-4,3, keď sa udržiava 10 hodín. Výhodou liečby je absencia relapsov po použití Pantoprazolu.

Má najvyššiu biologickú dostupnosť, ktorá sa pohybuje v rozmedzí 85-90%. Ďalším znakom je odlišná štruktúra radikálov, ktoré sú zodpovedné za antisekrečný účinok. Už na 5. deň podávania sa v žalúdku nastaví pH väčšie ako 4. Toto prostredie pretrváva 11,5 hodiny. Odporúčané dávky Lansoprazolu sú 15, 30, 60 mg denne. Za mesiac užívania lieku u 95% pacientov je vred úplne zjazvený.

"Rabeprazol"

Prípravok obsahuje látky s pyridínovým a imidazolovým cyklom. Vďaka ich reaktivite sa protónová pumpa H+/K+-ATPázy viaže efektívnejšie. Absorpcia "Rabeprazolu" - 51,8% pri väzbe na krvné enzýmy o 96,3%. Do mesiaca od denného užívania lieku sa vred zahojí o 91%.

"Esomeprazol"

Štruktúrne aktívny vzorec blokátora zahŕňa S-izomér, ktorý nie je hydroxylovaný v pečeni, na rozdiel od predchádzajúcich liekov s R-izomérmi. V dôsledku toho sa "Esomeprazol" nevylučuje z tela po dlhú dobu, čo poskytuje väčšiu väzbu na protónové pumpy v parietálnych bunkách. Preto sú potrebné menšie dávky - 40 mg denne. Táto koncentrácia hlavnej látky postačuje na udržanie pH nie vyššieho ako 4 počas 14 hodín.

"Dexlansoprazol"

Japonský antisekretor s najpriaznivejším profilom znášanlivosti obsahuje R-izoméry. Líši sa v schopnosti udržať pH žalúdočnej šťavy nad 4 v priebehu 16-24 hodín. Má jedinečnú štruktúru perorálnych kapsúl s dvojitým uvoľňovaním aktívnej zložky. Vďaka tomuto efektu:

• molekuly majú 2-krát dlhší polčas v krvnom obehu;
• požadovaná hladina kyseliny sa udržiava v čase, keď sa objaví druhý vrchol koncentrácie liečiva v krvi.

Úplná úľava od pálenia záhy je cieľom osoby, ktorá pravidelne zažíva tento nepríjemný príznak. A prvým krokom v tomto prípade je plnohodnotné vyšetrenie. Potom hlavná otázka - výber liekov.

Základom liečby pálenia záhy sú samozrejme antacidá. Ale sú chvíle, keď sú bezmocní. Takmer na rovnakej úrovni s nimi v liečbe pálenia záhy sú inhibítory protónovej pumpy (PPI alebo PPI). V tomto prípade sa odporúčajú použiť. Poďme zistiť, aké sú tieto lieky - inhibítory protónovej pumpy, ako pomáhajú pri pálení záhy a či majú nejaké vedľajšie účinky.

Čo sú inhibítory protónovej pumpy?

V zozname liekov možno inhibítory protónovej pumpy nájsť v podskupine „lieky na liečbu stavov spojených s poruchou kyslosti“. Nie sú to jediné lieky v tejto kategórii. Ako sa líšia od ostatných a čo sú inhibítory protónovej pumpy? - Skúsme odpovedať.

Takéto látky sa tiež nazývajú inhibítory Na + / K + ATPázy alebo blokátory protónovej pumpy. Mechanizmus ich pôsobenia priamo súvisí s týmto enzýmom – blokujú ho. Miestom aplikácie sú parietálne bunky žalúdka (tie bunkové štruktúry, ktoré priamo produkujú kyselinu chlorovodíkovú). Ich vplyvom sa funkcia týchto buniek znižuje v poslednom štádiu syntézy (produkcie) HCL (kyseliny chlorovodíkovej). Pri ďalšom príjme potravy do žalúdka sa teda zablokuje proces tvorby kyseliny, ktorá do tejto doby začala nepriaznivo ovplyvňovať len žalúdok, ale aj pažerák. Inhibítory protónovej pumpy nielenže spoľahlivo zastavia pálenie záhy, ale aj liečia vredy a erózie (defekty sliznice žalúdka a pažeráka), chránia tráviaci systém.

Hlavnou indikáciou na použitie inhibítorov protónovej pumpy sú ochorenia a procesy sprevádzané tvorbou nadbytku kyseliny chlorovodíkovej. Tie obsahujú:

• hyperacidická gastritída (zápal sliznice žalúdka, pri ktorom sa tvorí viac kyseliny chlorovodíkovej);
• inhibítory protónovej pumpy sa predpisujú na ochranu žalúdka pred užívaním hormonálnych liekov a nesteroidných protizápalových liekov (ako je Nimesulid alebo Diclofenac), pretože najčastejším vedľajším účinkom po ich použití je pálenie záhy;
• zlyhanie dolného pažerákového zvierača (tento sval je ovplyvnený žalúdočnou kyselinou, čo následne vedie k dlhotrvajúcemu páleniu záhy).

Inhibítory v modernom svete

Takmer nedávno, asi pred 15 – 20 rokmi, okrem omeprazolu, ktorý je predchodcom inhibítorov protónovej pumpy, neexistovali žiadni iní zástupcovia PPI.

V súčasnosti je zoznam liekov oveľa širší. Niekoľko generácií týchto liekov sa už izoluje.

Predchodcom inhibítorov protónovej pumpy je omeprazol (Omez, Ultop). Momentálne však zaostáva za svojimi kolegami vo vývoji, a preto sa označuje ako prvá generácia inhibítorov.

Aké lieky sú inhibítory protónovej pumpy?

Aké ďalšie moderné lieky sú klasifikované ako inhibítory protónovej pumpy? Táto skupina zahŕňa:

• "pantoprazol";
• "Esomeprazol";
• "Lansoprazol";
• rabeprazol sodný.

V sieti lekární ich nájdete aj pod inými značkami:

• "Pantap";
• "Rabeprazol";
• "Nolpaza";
• "Ezokar" a ďalšie.

Majú širšie spektrum účinku, menej komplikácií a niektoré z nich sú nezvratné. Niet divu, že boli na evolučnom rebríčku posunutí o stupienok vyššie. Skutočnosť, že inhibítory protónovej pumpy novej generácie je potrebné užívať len raz denne, sa nemôže len tešiť. Ale každý má v aplikácii svoje vlastné charakteristiky, takže by ste si ich nemali vyberať sami bez rady lekára.

Inhibítory protónovej pumpy nie sú lieky na jedno použitie. Sú predpísané kurzy v závislosti od závažnosti pálenia záhy.

Kto by nemal užívať inhibítory protónovej pumpy?

• tehotné ženy a dojčiace ženy;
• deti do 12 rokov;
• ľudia s precitlivenosťou na jednu zo zložiek lieku.

Vedľajšie účinky PPI

Pred prečítaním abstraktu a zhrozením zo zoznamu možných komplikácií je dôležité si zapamätať:

• lieky inhibítory protónovej pumpy sa neustále zlepšujú;
• vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé prípady, ktoré sa nie vždy objavia;
• musíte dodržiavať všetky odporúčania lekára a viesť liečbu pod jeho dohľadom, a potom budú komplikácie minimálne.

Dôsledky užívania inhibítorov možno rozdeliť do niekoľkých skupín.

1. Komplikácie z nervového systému: ospalosť, závraty, slabosť, nespavosť, menšie bolesti hlavy.
2. Na strane tráviaceho systému: poruchy chuti, nevoľnosť, hnačka (hnačka) alebo zápcha, sucho v ústach.
3. V obehovom systéme vo veľmi zriedkavých prípadoch narušenie vývoja buniek: inhibícia rastu leukocytov, krvných doštičiek (krvných buniek).
4. Muskuloskeletálny systém bude reagovať bolesťou svalov alebo myalgiou, môže sa vyskytnúť bolesť kĺbov.
5. Kožné reakcie alebo vyrážky ako žihľavka, svrbenie kože.
6. Všeobecné reakcie tela vo forme edému, zvýšeného potenia, horúčky.

Všetky vedľajšie účinky užívania inhibítorov protónovej pumpy sú reverzibilné a mierne. Moderné lieky sú dokonalejšie, a preto sú oveľa ľahšie tolerovateľné a prakticky bez následkov.

Individuálny výber prípravkov PPI

V komplexnej terapii mnohých ochorení gastrointestinálneho traktu (gastrointestinálny trakt) inhibítory nie sú posledné. A vďaka schopnosti znižovať kyslosť zmierňujú aj pálenie záhy. Preto je možnosť výberu a výberu účinného lieku v tejto skupine kľúčom k úspešnému uzdraveniu.

Mechanizmus účinku liekov PPI má niektoré znaky - v závislosti od genetickej predispozície sa spomalenie tvorby kyseliny v žalúdku u rôznych pacientov výrazne líši. Preto sa pri predpisovaní prípravkov PPI odporúča vybrať liek pomocou dennej pH-metrie - merania kyslosti v horných častiach žalúdka pacienta. A v budúcnosti môže byť liečba upravená v závislosti od reakcie na účinok lieku. Preto sa pri použití inhibítorov protónovej pumpy praktizuje individuálny výber liekov.

Podobné príspevky

George (28.02.2015 o 19:32)

Trpela som 5 rokov, pálenie záhy bolo hrozné. Došlo to až tak, že ma pálila záha zo všetkého, čo by som nezjedol. Jedným slovom to bolo hrozné a ráno, nech som jedol čokoľvek, všetko sa vrátilo. Bolo to skontrolované, povedali zápal žalúdka, ale žiadna liečba nepomohla. Raz som sa dostal k lekárovi, ktorý s nami pracoval len dva mesiace, pozrel sa do mojej lekárskej knihy a povedal: užívajte tablety omeprazolu 1 tabletu denne a tak 10 dní, potom to zopakujte o pol roka a môžete piť alkohol a fajčiť ( ale je lepšie prestať fajčiť) ale pite a nebojte sa pálenia záhy zabudnete.
A tak sa aj stalo. Po prvej tabletke som sa zbavila pálenia záhy, ale poviem to takto: omeprazol pijem asi štvrť 10 dní a potom 3 mesiace neviem čo je to pálenie záhy a pri tom občas pijem. a fajčím a som s týmto liekom veľmi spokojný.
Toto nie je reklama, som ten najobyčajnejší človek. Tak som sa práve zbavil tohto pálenia záhy a chcel by som poďakovať svojmu lekárovi, ale neviem, kde teraz je.

Hlavnou úlohou blokátorov vodíkovej pumpy je rýchle zníženie produkcie kyseliny chlorovodíkovej. Práve ona má hlavný negatívny vplyv, ktorý v konečnom dôsledku vyvoláva silné pálenie záhy a ďalšie sprievodné príznaky v podobe nevoľnosti a bolesti v hrudnej kosti. Blokátory, alebo tiež nazývané inhibítory, uvoľňujú účinnú látku niekoľko minút po vstupe do tela. Ale kvôli špeciálnemu chemickému zloženiu môže časté používanie tejto skupiny liekov viesť ku komplikáciám a nežiaducim vedľajším reakciám. Aby sa minimalizovali negatívne dôsledky, je dôležité dodržiavať odporúčania lekára a vyhnúť sa predávkovaniu.

Pred použitím liekov by ste mali presne poznať všetky kontraindikácie ich použitia:

• neznášanlivosť na zložky lieku, vrátane pomocnej skupiny;
• obdobie tehotenstva a dojčenia;
• závažné patológie kardiovaskulárneho systému a dýchania;
• o prípadných novotvaroch v tráviacom trakte môže rozhodnúť o vhodnosti použitia konkrétneho lieku iba ošetrujúci lekár.

Pozor! Vysoko ohrození sú pacienti nad 65 rokov. Týmto pacientom možno predpísať len tie najšetrnejšie lieky s minimálnymi dávkami účinnej látky. Pri samoliečbe inhibítormi protónovej pumpy sa zvyšuje riziko problémov so srdcom a dýchacím systémom.

Čo treba zvážiť pri používaní blokátorov?

Liečba blokátormi vodíkovej pumpy v prítomnosti pálenia záhy a jej sprievodných symptómov je žiaduca len pri diagnostikovaní chronických alebo exacerbovaných ochorení tráviaceho traktu. Patria k liekom komplexných účinkov, ktoré tlmia aj bolesť a čiastočne odstraňujú zápal. Blokátory vodíkovej pumpy zároveň spôsobujú regeneráciu tkaniva a zjazvenie erózií.

Pri používaní liekov tejto skupiny treba brať do úvahy vek a stupeň poškodenia pacienta. Starší pacienti oveľa horšie znášajú liečbu blokátormi, preto sa u nich zvyčajne volia iné liečebné režimy alebo sa používajú minimálne dávky účinných látok.

Lieky opísané nižšie môžu spôsobiť závažné vedľajšie účinky, vrátane bolesti hlavy, žalúdočnej nevoľnosti, vyrážky, zhoršenia srdcových chorôb, ťažkostí s dýchaním, hepatitídy, zlyhania obličiek a pečene.

Lansoprazol na pálenie záhy a jeho príznaky

Oficiálne je tento blokátor klasifikovaný ako protivredový liek. Svojím účinkom je podobný inému populárnemu inhibítoru, omeprazolu, ale považuje sa za silnejší vďaka špeciálnej štruktúre radikálov, ktoré poskytujú terapeutický účinok. Lansoprazol je dostupný iba vo forme kapsúl na perorálne použitie. Výhodou lieku je jeho zvýšená aktivita vo vzťahu k kyslosti v poslednom štádiu žalúdočnej sekrécie.

Ak vezmeme do úvahy prítomnosť iných patológií u pacienta a závažnosť hlavného symptómu, môže mu byť predpísaný Lansoprazol v dávke 15 až 60 mg. Klasické dávkovanie lieku je 30 mg účinnej látky jedenkrát ráno. Odporúčaný priebeh terapie je 30 dní. Lansoprazol a antacidá na báze horčíka a hliníka sa môžu užívať súčasne, ale majú sa užiť dve hodiny po použití pumpy.

Pozor! Zvlášť dobre sa liek vyrovnáva s pálením záhy, vyvolaným rozvojom peptického vredu. Pri pravidelnom používaní tohto blokátora vodíkovej pumpy je možné ranu úplne vyliečiť za 3-4 týždne.

Omeprazol na pálenie záhy a jeho príznaky

Patrí k jednému z najdostupnejších blokátorov vodíkových čerpadiel, ktoré je možné zakúpiť za 100 rubľov. Vďaka špeciálnemu zloženiu sa pri použití omeprazolu pozoruje vysoká absorpcia účinnej látky, ktorá vám umožňuje odstrániť nepríjemný symptóm počas prvých 20 minút po podaní. Vzťahuje sa tiež na lieky proti vredom a gastritíde používané na rýchle zmiernenie pálenia, bolesti a iných nepríjemných pocitov v dôsledku erozívnych stavov gastrointestinálneho traktu.

Liečivo je dostupné vo forme kapsúl a tabliet. Enterosolventné kapsuly sa považujú za účinnejšie, pretože účinnú látku uvoľňujú pomalšie, čo poskytuje dlhotrvajúci terapeutický výsledok. Pri pálení záhy sa pacientom neodporúča užívať viac ako 1 kapsulu účinnej látky 20 mg, pri silnom záchvate môžete vypiť 1 kapsulu alebo tabletu 40 mg. Náprava sa užíva raz ráno. Trvanie liečby je 4 týždne pri komplexnej liečbe iných patológií gastrointestinálneho traktu a nie dlhšie ako 3 dni pri liečbe iba pálenia.

Pozor! Pri používaní omeprazolu sa u pacientov s ťažkou patológiou pečene môže vyvinúť hepatitída. Súčasne sa zaznamená výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov v krvnej plazme.

Esomeprazol na pálenie záhy a iné gastrointestinálne ochorenia

Podľa popredných gastroenterológov je tento liek považovaný za najsilnejší blokátor vodíkovej pumpy súčasnosti. Vďaka postupnému uvoľňovaniu účinnej látky a jej špeciálnemu dizajnu kontrolujú radikály produkciu žalúdočnej sekrécie na viac ako 12 hodín u všetkých pacientov, u niektorých tento údaj dosahuje 17-19 hodín.

Esomeprazol je dostupný vo forme tabliet na perorálne podanie. Pri počiatočnom výskyte pálenia záhy a nedostatku presných údajov o jeho povahe by sa malo užívať 20 mg účinnej látky raz denne, najlepšie ráno. Po identifikácii presného zdroja porušenia môže byť dávka ezomeprazolu 40-60 mg účinnej látky. Liečivo sa užíva 3-4 týždne.

Pozor! Esomeprazol dobre zvláda pálenie záhy vyvolané vredmi a erozívnymi stavmi gastrointestinálneho traktu. Už v prvý deň sa spúšťa aktívny proces regenerácie a zjazvenia slizničných tkanív, ktorý navyše zmierňuje bolesť, nevoľnosť, hnačku a vracanie.

Losek MUPS proti účinkom kyseliny chlorovodíkovej a páleniu záhy

Liečivo na báze omeprazolu. Má výrazný vplyv na produkciu kyseliny chlorovodíkovej posledného stupňa. Maximálny účinok expozície Losek MAPs sa pri pravidelnom používaní dosiahne po štyroch dňoch. Súčasne aj u pacientov s ulceróznymi léziami sa pri použití minimálnej dávky lieku v 20 mg zníži štipľavosť kyseliny chlorovodíkovej o 70-80%.

Pri neúčinnosti malej dávky aktívnej zložky je možné ju zvýšiť na 40 mg. Liečba pálenia záhy maximálnou povolenou dávkou 60 mg nie je terapeuticky opodstatnená. Užívajte liek mesiac.

Pozor! Pri súčasnom použití blokátora vodíkovej pumpy Losek Maps a klaritromycínu sa pozoruje výrazné zvýšenie klaritromycínu v krvnej plazme. Toto je potrebné vziať do úvahy pri predpisovaní viaczložkovej schémy na potlačenie pálenia záhy a sprievodných ochorení.

Omez v boji proti páleniu záhy a zvýšenej sekrécii kyseliny chlorovodíkovej

Tiež liek na báze omeprazolu patrí do druhej generácie blokátorov vodíkovej pumpy. Dostupné vo forme prášku a kapsúl na perorálne podanie. Má dobrý stupeň vplyvu, u niektorých pacientov s chronickými ochoreniami gastrointestinálneho traktu sa požadovaná úroveň kyslosti udržala počas 17 hodín.

Pri exacerbácii pálenia záhy sa Omez odporúča užívať v dávke 20 mg. Najlepšie je užívať ho ráno pred jedlom. Ak je zvolený liečebný režim neúčinný, možno dávku účinnej látky zvýšiť na 40 mg, ďalšie zvyšovanie pálenia záhy nie je vhodné a môže spôsobiť väčšiu škodu. Omez sa užíva až šesť týždňov, klasický priebeh prijatia je jeden mesiac.

Pozor! Ak nie je možné perorálne podanie, Omez sa môže podať intravenózne. Na tento účel sa vyrába špeciálny lyofilizát, ktorý by sa mal okamžite podať pacientovi. Jeho dávka je 20-40 mg účinnej látky. K podobnej metóde užívania blokátora na pálenie záhy je možné uchýliť sa len v extrémnych prípadoch.

Gastrozol proti páleniu záhy a zvýšenej sekrécii kyseliny chlorovodíkovej

Domáce lieky vyrábané vo forme enterosolventných kapsúl. Zvýšená aktivita účinnej látky je badateľná po troch hodinách od okamihu podania, maximálna účinnosť lieku sa dosiahne po 3-4 dňoch pravidelného užívania.

Gastrozol môžete užívať bez jedla, ale odborníci stále odporúčajú piť všetky lieky na báze omeprazolu ráno. Práve v týchto hodinách sa pozoruje zvýšená absorpcia účinnej látky. Dávkovanie Gastrozolu priamo závisí od zložitosti prejavu pálenia záhy a súvisiacich problémov. Zvyčajne je to 20 mg, ale môže sa zdvojnásobiť. V prípade potreby možno zvýšenú dávku rozdeliť na ranné a večerné užívanie. Užívajte liek až šesť týždňov.

Pozor! V niektorých prípadoch liek vyvolal u pacientov silné bolesti hlavy a depresiu. Pre pacientov v nestabilnom psychickom stave je lepšie zdržať sa užívania Gastrozolu.

Dexrabeprazol na pálenie záhy a súvisiace symptómy

Tento liek, založený na vylepšenom zložení omeprazolu, zatiaľ nezískal oficiálne schválenie na predaj v sieti lekární krajín SNŠ a USA. Teraz sa dá objednať z Európy a Indie. Napriek tomu má Dexrabeprazol skutočne jedinečný účinok, pretože pri minimálnych dávkach 10 mg účinnej látky blokuje pálenie záhy a nadbytok kyseliny chlorovodíkovej. Žiadna droga tohto typu sa dodnes nemôže pochváliť podobným výsledkom. Ale kvôli nedostatočnému štúdiu Dexrabeprazolu ešte nebol povolený na masovú výrobu. Dĺžka liečby je 3-4 týždne.

Nexium proti páleniu záhy v dôsledku vývoja gastrointestinálnych patológií

Tento liek sa odporúča len na nepohodlie spôsobené chorobami tráviaceho traktu. Nexium je dostupné vo forme tabliet na perorálne použitie v dávke 20 a 40 mg. Hlavnou účinnou látkou lieku je esomeprazol, ktorý potláča zvýšenú kyslosť kyseliny chlorovodíkovej.

Pri absencii presných údajov o stave pacienta sa odporúča užívať iba 20 mg lieku. Pri vredoch a gastritíde sprevádzaných pálením záhy možno dávku účinnej látky zdvojnásobiť. Odporúča sa užívať liek ráno pred raňajkami, ale ak je to potrebné, liek sa môže užívať kedykoľvek počas dňa. Pri predpisovaní lieku Nexium v ​​dávke 40 mg sa môže rozdeliť na ranný a večerný príjem. Priebeh liečby je od 3 do 6 týždňov.

Emanera proti páleniu záhy a pridruženým poruchám tráviaceho traktu

Liečivo je dostupné vo forme enterosolventných kapsúl na perorálne podanie. Hlavnou účinnou látkou lieku je S-izomér omeprazolu, ktorý poskytuje rýchlejšie zotavenie pacientovho stavu ako klasický omeprazol. Emanera sa užíva v minimálnych odporúčaných dávkach, čo je 20 mg účinnej látky.