Hepatita cronică virală C la adulți. Impactul RBV asupra siguranței tratamentului

Combinații optime de agenți orali pentru eradicarea virusului hepatitei C: rolul ribavirinei

1 Departamentul de Hepatologie și Gastroenterologie, Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, Franța; 2 Departamentul de Hepatologie și Gastroenterologie, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, Franța

abstract

Regimurile moderne fără interferon complet oral realizează un răspuns virusologic susținut (SVR) în 90% din cazuri și reduc durata tratamentului la 12 săptămâni. la majoritatea pacienților cu hepatită cronică C, inclusiv pacienții cu și fără ciroză hepatică, netratați anterior și care primesc deja terapie. Există multe combinații de medicamente antivirale cu acțiune directă (DAA) care pot atinge echilibrul optim între eficacitatea și siguranța terapiei. Fiecare dintre aceste regimuri poate fi modificată în diferite moduri, inclusiv prin utilizarea ribavirinei (RBV). Când se utilizează combinații pe bază de sofosbuvir (SOF), utilizarea RBV este rezonabilă în următoarele situații: la pacienții infectați cu virusul hepatitei C (VHC) genotip 1, care au primit deja tratament și au ciroză sau ciroză hepatică decompensată și la pacientii infectati cu VHC genotip 3, cu ciroza hepatica. În aceste situații, adăugarea de RBV poate reduce durata tratamentului la 12 săptămâni. în majoritatea cazurilor, ceea ce duce la o scădere a costului acestuia. Necesitatea RBV la pacienții cirotici tratați cu SOF și simeprevir rămâne de elucidat. RBV este recomandat la toți pacienții cu VHC de genotip 1a cărora li se administrează o combinație de trei AAD: paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir. În general, adăugarea de RBV la diferite combinații de DAA crește ușor riscul de anemie. Cu toate acestea, anemia severă este rară și răspunde bine la reducerea dozei de RBV fără a afecta RVS.

În practică, deoarece RBV este ieftin și bine tolerat atunci când este combinat cu regimuri fără interferon, rămâne un instrument eficient pentru îmbunătățirea regimurilor de hepatită C și optimizarea rezultatelor acestora.

© 2015 Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului.

Cuvinte cheie: ribavirină, antivirale cu acțiune directă, fără interferon, sofosbuvir.

Abrevieri: ASV, asunaprevir; APRI - aspartat aminotransferaza/index trombocitar; DCV - daclatasvir; HCV - virusul hepatitei C; IFN - interferon; LDV - ledipasvir; PegIFN - peginterferon; RBV - ribavirină; SMV - simeprevir; SOF - sofosbuvir; GFT - trifosfat de guanozină; IMPDH - inozin monofosfat dehidrogenază; DAA - antivirale cu acțiune directă; SVR - răspuns virusologic susținut; CHC - hepatita cronica C.

Introducere

Hepatita cronică C (CHC) apare cu afectare progresivă a ficatului, care poate duce la dezvoltarea cirozei și a cancerului hepatocelular. Conform estimărilor actuale, aproximativ 130–150 de milioane de oameni suferă de CHC, cu o rată a mortalității de 350.000 de cazuri pe an. Până în prezent, au fost identificate 7 genotipuri ale virusului hepatitei C (VHC), dintre care genotipul 1 este cel mai răspândit la nivel mondial.

Tratamentul actual pentru CHC este sofosbuvir (SOF), un analog nucleotidic de uridină care inhibă proteina polimeraza nestructurală 5B (NS5B) și este utilizat în combinație cu alte medicamente, inclusiv interferonul pegilat (PegIFN), ribavirina (RBV) și antivirale cu acțiune (PPPD). Utilizarea regimurilor fără interferon bazate pe SOF duce la o creștere a frecvenței răspunsului virusologic susținut (SVR) de peste 90% pe fondul unei reduceri a duratei tratamentului (≥ 12 săptămâni). Aprobarea altor regimuri fără interferon este în așteptare pe baza rezultatelor studiilor de fază III, care s-au dovedit a fi la fel de eficiente ca și regimurile fără interferon care conțin SOF.

Terapia combinată cu RBV a crescut semnificativ rata de răspuns la PegIFN prin prevenirea recăderilor. RBV a fost o componentă importantă a regimurilor bazate pe PegIFN, care includ inhibitori de protează de prima generație utilizați pentru a preveni apariția virusului sau recidiva, dar datele din studiile de fază II care investighează regimurile fără interferon pe bază de DAA sugerează că includerea RBV în regim nu este necesară. . mereu . Deși RBV este mai puțin toxic în absența PegIFN, este teratogen și provoacă anemie hemolitică. Prin urmare, scopul acestei revizuiri a fost de a identifica populațiile de pacienți pentru care rămân recomandări pentru utilizarea RBV ca parte a diferitelor regimuri DAA care sunt aprobate în prezent sau care se așteaptă să fie aprobate în viitorul apropiat.

Mecanismul de acțiune al ribavirinei

Dispariția (vindecarea) celulelor infectate (a doua fază a curbei) pe fondul terapiei antivirale are loc sub influența multor parametri, dintre care unii pot fi modificați pentru a optimiza răspunsul la tratament. Acestea includ eficacitatea antivirală a combinației de medicamente, durata tratamentului și utilizarea RBV. Astfel, pacienții cu o scădere lentă a curbei în faza a doua (cum ar fi pacienții cu genotip IL28B nefavorabil, ciroza hepatică, genotipul 3 sau 1a al VHC etc.) necesită un regim cu eficacitate antivirală mai pronunțată pentru o perioadă adecvată. de timp. În plus, utilizarea RBV poate fi eficientă atât în ​​reducerea duratei tratamentului, cât și în creșterea ratei SVR pentru o anumită durată a terapiei. Acest lucru se datorează accelerării celei de-a doua faze a reducerii încărcăturii virale în RBV printr-un mecanism încă necunoscut la pacienții care au obținut o supresie virală eficientă cu regimuri fără interferon.

S-a descoperit că RBV poate provoca un efect antiviral pronunțat, moderat sau tranzitoriu la o proporție semnificativă de pacienți care îl primesc în monoterapie. Mai mult, pe fondul monoterapiei cu RBV, s-a observat o scădere a nivelului de alanin aminotransferazei în ser, care nu depindea de activitatea antivirală a medicamentului. Sunt propuse un număr de mecanisme posibile de suprimare directă a ARN polimerazei virale de către medicament. Cu toate acestea, efectul antiviral moderat al monoterapiei RBV in vivo face ca această ipoteză (inhibarea directă a ARN polimerazei) să fie puțin probabilă. S-a sugerat că activitatea antivirală a RBV se datorează epuizării depozitului intracelular de guanozin trifosfat cauzată de suprimarea inozin monofosfat dehidrogenazei (IMPDH) sub acțiunea medicamentului. Cu toate acestea, alți inhibitori IMPDH specifici puternici, utilizați singuri sau în combinație cu RBV sau IFN, nu afectează în mod semnificativ replicarea HCV la pacienții cu CHC. Acest lucru sugerează că suprimarea IMPDH nu este legată de activitatea antivirală a RBV. La pacienții infectați cu VHC tratați cu RBV, conceptul de proprietăți mutagene ale RBV, conducând la dezvoltarea unei „catastrofe de erori”, adică perturbarea distribuției variantelor mutante în cvasi-specii și apariția unei generații de populațiile virale neviabile, au fost, de asemenea, studiate. S-au obţinut însă rezultate contradictorii. Cu toate acestea, recent a fost efectuat un studiu în care analiza mutațiilor induse de RBV a fost efectuată folosind o metodă de secvențiere profundă foarte sensibilă. În acest studiu, s-a descoperit că RBV este mutagen pentru HCV prin inducerea substituției nucleotidelor, ceea ce ar putea explica activitatea antivirală a RBV. Dar mutageneza indusă de RBV nu explică dezvoltarea unui răspuns biochimic. În cele din urmă, ipoteza că RBV poate acționa ca un factor stimulator pentru semnalizarea IFN prin creșterea inducției genelor stimulate de IFN nu a fost confirmată in vivo. Astfel, discrepanța dintre răspunsul antiviral și biochimic la RBV sugerează că RBV poate acționa prin mecanisme diferite. În același timp, efectul antiviral direct al medicamentului se datorează parțial proprietăților sale mutagene, iar efectul biochimic indirect este realizat printr-un mecanism necunoscut.

Efectul RBV asupra eficacității tratamentului la pacienții non-cirotici infectați cu HCV genotip 1

Regimuri pe bază de sofosbuvir

In vitro, o activitate pangenotipică pronunțată a SOF împotriva HCV (genotipurile 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a și 6a) a fost demonstrată la concentrații care au suprimat replicarea virală cu 50%, egală cu 0,014-0,11 µmol. Studiile in vitro care utilizează combinații de medicamente au demonstrat o interacțiune aditivă între SOF și IFN. Pentru combinația de SOF și RBV, s-a găsit doar un sinergism minor. Cu toate acestea, în studiul ELECTRON de fază II, toți cei 10 pacienți netratați anterior infectați cu genotipurile 2 și 3 de VHC care au primit terapie SOF + RBV timp de 12 săptămâni au obținut un RVS până în săptămâna 24 (SVR24). Alți 10 pacienți netratați anterior infectați cu genotipurile 2 și 3 de VHC au primit monoterapie SOF timp de 12 săptămâni și doar 6 dintre ei au obținut un SVR24. În acest grup, toți cei 10 pacienți au avut un răspuns rapid și un nivel de ARN HCV nedetectabil până în săptămâna 4 de tratament, care a persistat pe tot restul perioadei de tratament. 4 pacienți au prezentat o recidivă după terminarea tratamentului. În ciuda semnificației statistice limitate a studiului din cauza dimensiunii reduse a eșantionului, aceste rezultate evidențiază rolul important al RBV în prevenirea recăderilor și menținerea răspunsului antiviral.

sofosbuvir și ribavirină

Un studiu independent a evaluat SOF în combinație cu RBV timp de 24 de săptămâni. la pacienții netratați infectați cu VHC genotip 1. În a doua parte a studiului, 50 de pacienți au fost randomizați pentru a primi SOF în combinație cu RBV, care a fost administrat fie în funcție de greutatea corporală, fie la o doză mică de 600 mg/zi. Rata SVR24 a fost de 68% la pacienții tratați cu RBV pe baza greutății corporale și doar 48% la pacienții tratați cu doze mici de RBV. Cu toate acestea, având în vedere raportul cost-beneficiu scăzut, această strategie nu este recomandată pacienților infectați cu genotipul 1 al VHC.

Sofosbuvir și ledipasvir

Trei studii de fază III au evaluat combinația de SOF cu ledipasvir (LDV) (un inhibitor NS5A) cu și fără RBV (1000 mg/zi la pacienții cu greutatea mai mică de 75 kg și 1200 mg/zi la pacienții cu o greutate de 75 kg sau mai mult). la diferite grupuri de pacienţi infectaţi cu genotipul 1 VHC (Tabelul 1). Foarte important, aceste studii au fost insuficiente pentru a compara răspunsurile la regimurile cu și fără RBV sau eficacitatea tratamentului la 12 și 24 de săptămâni. La pacienții netratați anterior fără ciroză infectați cu genotipul 1 al VHC, regimul SOF + LDV timp de 8 săptămâni. a fost la fel de eficient ca SOF + LDV cu RBV timp de 8 săptămâni. și regim SOF + LDV timp de 12 săptămâni. Rata SVR a fost de 94% față de 93% față de 95%, respectiv. La pacienții netratați, cu sau fără ciroză hepatică infectată cu VHC genotip 1, regimul SOF + LDV timp de 12 săptămâni. a fost la fel de eficient ca SOF + LDV cu RBV timp de 12 săptămâni. și SOF + LDV sau SOF + LDV + RBV timp de 24 de săptămâni. (99 vs 97 vs 98 vs 99% respectiv). La pacienții fără ciroză, suplimentarea cu RBV nu a avut niciun efect asupra RVS. Al treilea studiu a evaluat eficacitatea acelorași regimuri ca și primele 2 studii, dar la pacienți tratați anterior cu sau fără ciroză. Ratele RVS au fost similare cu și fără RBV (96% și 99% pentru 12 și, respectiv, 24 de săptămâni) și fără (94% și 99% pentru 12 și, respectiv, 24 de săptămâni). La pacienții fără ciroză, utilizarea RBV nu a afectat RVS. Pe baza celor de mai sus, la pacienții fără ciroză hepatică infectați cu HCV genotip 1, pot fi utilizate SOF și LDV fără RBV.

Sofosbuvir și daclatasvir

Daclatasvir (DCV) este un inhibitor pangenotipic puternic NS5A cu activitate antivirală împotriva genotipurilor 1-6 HCV, care este utilizat în combinație cu SOF pentru tratamentul CHC. Eficacitatea acestei combinații (SOF + DCV) cu și fără RBV (1000 mg/zi la pacienții cu greutatea mai mică de 75 kg și 1200 mg/zi la pacienții cu greutatea de 75 kg sau mai mult) a fost studiată în primul rând la pacienții fără ciroză hepatică infectați cu virusul de genotip 1. Pacienții au fost randomizați în grupuri care au primit SOF + DCV cu și fără RBV timp de 12 săptămâni. (82 de pacienți netratați anterior) sau 24 de săptămâni. (41 de pacienți care au raportat anterior eșec terapeutic în timpul terapiei cu telaprevir sau boceprevir în combinație cu IFN și RBV). La pacienții netratați, ratele SVR12 au fost de 100% și, respectiv, 95% în grupurile SOF + DCV și SOF + DCV + RBV. În grupul de pacienți care au prezentat anterior eșec virologic la terapia cu inhibitori de protează, ratele SVR12 au fost de 100% și 95% în grupurile SOF + DCV și, respectiv, SOF + DCV + RBV. Intr-o cohorta necontrolata de pacienti in practica clinica reala, rata SVR4 a fost de 100% la 20 de pacienti cu fibroza severa (dar fara ciroza, fibroza stadializata pe baza markeri neinvazivi), infectati cu VHC genotip 1, care au primit SOF + DCV fara RBV timp de 12 săptămâni. . Datorită numărului mic de pacienți tratați cu acest regim, nu pot fi trase concluzii definitive cu privire la eficacitatea suplimentării cu RBV. Cu toate acestea, aceste rezultate preliminare indică faptul că nu este nevoie să se adauge RBV la această combinație.

Sofosbuvir și simeprevir

În studiul COSMOS, eficacitatea combinației de SOF și simeprevir (SMV), un inhibitor de protează, cu sau fără RBV, timp de 12 sau 24 de săptămâni. a fost evaluat la pacienții fără fibroză severă, infectați cu VHC genotip 1, care nu au primit tratament anterior sau nu au obținut un răspuns la terapia anterioară. SVR12 a fost obținută la 98 (91%) din 108 pacienți tratați cu RBV și la 56 (95%) din 59 de pacienți netratați cu RBV. Ratele SVR12 au fost similare, indiferent de starea terapiei anterioare (38 din 40 de pacienți naivi vs 116 din 127 de non-responsori) și durata tratamentului (77 din 82 de pacienți după 12 săptămâni de terapie față de 77 din 85 de pacienți după 24 de săptămâni de terapie). de terapie). Nici RBV, nici durata terapiei nu au avut un efect clar asupra ratelor SVR la pacienții infectați cu HCV cu polimorfismul Gln80Lys la momentul inițial. A existat o rată de RVS ridicată la pacienții infectați cu genotipul 1a al VHC, indiferent de prezența polimorfismului Gln80Lys la momentul inițial și la pacienții infectați cu genotipul 1b al VHC. Aceste rezultate au fost confirmate într-un studiu clinic de fază III la pacienți fără ciroză. Astfel, adăugarea de RBV nu pare să crească eficacitatea terapiei la pacienții fără fibroză severă, indiferent de starea terapiei anterioare sau de subtipul VHC. Această combinație poate fi recomandată ca regim fără RBV pentru toți pacienții infectați cu HCV genotip 1, în special pentru pacienții fără ciroză.

Regimuri pe bază de paritaprevir

Regimul AbbVie include paritaprevir (fostul ABT-450)/ritonavir cu ombitasvir în doză fixă ​​(fostul ABT-267) într-o formă de doză unică și dasabuvir (fostul ABT-333) (3-DAA) cu corp RBV în funcție de greutate (1000). mg / zi la pacienții cu o greutate mai mică de 75 kg și 1200 mg / zi la pacienții cu o greutate de 75 kg sau mai mult), sau fără acesta. Paritaprevir, un inhibitor de protează NS3/4A al VHC cu potență nanomolară in vitro, este administrat concomitent cu doze mici de ritonavir (paritaprevir/ritonavir), un inhibitor al CYP3A4 care nu are activitate antivirală în sine. Ombitasvir este un inhibitor al VHC NS5A cu potență picomolară in vitro, iar dasabuvirul este un inhibitor al ARN polimerazei VHC NS5B cu potență nanomolară in vitro. Patru studii de fază III au investigat eficacitatea regimului 3-DAA la diferite grupuri de pacienți infectați cu VHC genotip 1, inclusiv pacienți fără ciroză care nu au primit tratament anterior și pacienți fără ciroză care au primit anterior terapie cu PegIFN și RBV (Tabelul 2). ). Este important de remarcat faptul că aceste studii au fost insuficiente pentru a compara răspunsurile la terapia cu și fără RBV.

Studiul controlat cu placebo a inclus 631 de pacienți fără ciroză, infectați cu VHC de genotip 1 și netratați anterior. În acest studiu, pe fondul terapiei conform regimului 3-DAA + RBV timp de 12 săptămâni. a existat o rată SVR12 ridicată de 96,2% (455 din 473). Această rată a fost aproape aceeași la pacienții infectați cu VHC genotipurile 1a (95,3%; 307 din 322) și 1b (98%; 148 din 151). Pe baza acestor date, au fost concepute 2 studii mari de fază III pentru a evalua efectul RBV în combinație cu 3-DAA atunci când este utilizat timp de 12 săptămâni. privind eficacitatea și siguranța terapiei la pacienții fără ciroză hepatică, infectați cu VHC genotip 1a sau 1b, care nu au primit anterior tratament. În aceste studii, rate ridicate de SVR12 de 99,5 (209 din 210) și 99,0% (207 din 209) au fost obținute la pacienții infectați cu genotipul 1b al VHC, cu și, respectiv, fără adăugare de RBV. Acest lucru sugerează că RBV nu crește rata de răspuns la pacienții cu infecție cu VHC de genotip 1b, permițându-le să utilizeze un regim fără RBV. La pacienții infectați cu HCV genotip 1a, a fost observată o rată mare de RVS atât cu cât și fără RBV (97%; 97 din 100) (90,2%; 185 din 205). Grupul non-RBV a avut o rată de eșec virusologic mai mare (7,8% față de 2,0%). Diferența dintre grupuri sugerează că RBV contribuie la creșterea eficacității tratamentului la pacienții infectați cu HCV genotip 1a, ceea ce ne permite să recomandăm regimul 3-DAA + RBV ca tratament optim pentru acești pacienți.

Într-un studiu controlat cu placebo pe pacienți tratați anterior, cărora li s-a administrat un regim 3-DAA + RBV timp de 12 săptămâni, rata SVR12 a fost de 96,3% (286 din 297). Ratele de eșec virusologic au fost aproape aceleași în rândul pacienților infectați cu genotipurile 1a și 1b de VHC: 2,9% (5 din 173) și, respectiv, 1,6% (2 din 123). Ratele SVR12 au fost similare, indiferent de starea anterioară a tratamentului: 95,3 (82 din 86), 100 (65 din 65) și 95,2% (139 din 146) la pacienții care au recidivat, cei care au obținut un răspuns parțial și cei care nu au ajuns. răspunsul, respectiv. Pe baza acestor date, beneficiul includerii RBV într-un regim 3-DAA a fost evaluat exclusiv la pacienții non-cirotici infectați cu genotipul 1b VHC tratați anterior cu PegIFN și RBV. Acești pacienți au fost împărțiți aleatoriu în grupuri care au primit tratament cu 3-DAAA timp de 12 săptămâni. cu sau fără RBV. Grupul non-RBV a avut o rată SVR12 de 100% (91 din 91), care nu a fost mai mică decât cea a grupului RBV (97%; 85 din 88). Nu au existat eșecuri virusologice în timpul tratamentului. Schemă cu 3-DAAA timp de 12 săptămâni. este suficientă pentru a obține un răspuns optim la tratament la pacienții cu genotip 1b infectați cu VHC, fără ciroză, care au primit anterior terapie cu PegIFN și RBV. Pe baza celor de mai sus, regimul cu 3-DAA fără RBV timp de 12 săptămâni. este tratamentul optim pentru pacienții infectați cu VHC genotip 1b. Utilizarea sa este însoțită de o rată ridicată de eradicare a VHC. Pacienții infectați cu HCV genotip 1a necesită o doză completă de RBV pentru a maximiza șansele de eradicare a virusului.

Regimuri pe bază de daclatasvir

Pentru tratamentul hepatitei cronice C, DCV a fost administrat cu SOF și în combinație cu alte AAD. Un studiu deschis, randomizat de fază II, a evaluat regimuri de doze mici de DCV (30 mg/zi) + SMV (un inhibitor de protează NS3, 150 mg/zi) cu sau fără RBV (1000 mg/zi) cu sau fără RBV (1000 mg/zi). o greutate corporală mai mică de 75 kg și 1200 mg/zi la pacienții cu o greutate corporală de 75 kg sau mai mult), la pacienții cu infecție cronică cu VHC de genotip 1, în majoritate fără ciroză hepatică. Dintre pacienții cu VHC genotip 1b, 84,9% și 74,5% dintre pacienții netratați și 69,6% și 95,0% dintre pacienții netratați au realizat un SVR12 cu DCV + SMV fără RBV și, respectiv, cu RBV. Durata răspunsului nu a avut un efect semnificativ asupra frecvenței acestuia. Adăugarea de RBV la regimul DCV + SMV a avut, de asemenea, un efect redus sau deloc asupra ratelor SVR12: la pacienții netratați, nu a existat o creștere a ratelor SVR12 cu RBV, în timp ce la un subgrup mai mic de pacienți care nu au obținut un răspuns la terapia anterioară. , rata SVR12 în funcție de RBV de fond a fost mai mare. Printre pacienții cu genotipul 1a al VHC, utilizarea regimului DCV + SMV cu RBV a dus la o rată de răspuns de 66,7% la pacienții care nu primiseră anterior tratament și a fost ineficientă la pacienții care nu au obținut un răspuns la terapia anterioară.

Asunaprevir (ASV) este un inhibitor de protează NS3 activ împotriva genotipurilor 1, 4, 5 și 6 in vitro. Într-o evaluare clinică preliminară a combinației DCV + ASV, s-au obținut rate ridicate de SVR la pacienții infectați cu genotipul 1b al VHC. Cu toate acestea, eficacitatea față de genotipul 1a a fost limitată. În acest sens, un amplu studiu clinic de fază III a investigat siguranța și eficacitatea unei combinații orale de DCV + ASV fără RBV timp de 24 de săptămâni. la pacienții infectați cu VHC genotip 1b (inclusiv pacienții cu ciroză hepatică), care nu au primit anterior tratament, nu au obținut un răspuns la terapia anterioară cu PegIFN + RBV sau au contraindicații medicale la utilizarea PegIFN + RBV și/ sau a tolerat prost această diagramă mai devreme. Ratele SVR din acest studiu au variat de la 82% la pacienții care nu au răspuns anterior la 91% la pacienții netratați anterior. Unul dintre deficiențele acestui studiu este absența unui grup în care RBV ar fi adăugat la regimul de tratament. Este posibil ca adăugarea de RBV să crească eficacitatea tratamentului în subgrupele de pacienți cu cea mai scăzută rată de RVS pe fondul acestui regim cu două componente. Interesant este că administrarea de DCV și ASV cu PegIFN și RBV la 24 de săptămâni a fost însoțită de o rată ridicată a SVR12 (98,9%) la pacienții infectați cu VHC genotip 1b care nu au răspuns la terapia anterioară. Acest lucru indică beneficiul tratamentului adjuvant în acest grup de pacienți cu răspuns slab.

Combinația a trei medicamente antivirale cu mecanisme de acțiune diferite crește, de asemenea, bariera de rezistență și poate crește eficacitatea tratamentului. În acest sens, o combinație orală de DCV, ASV și beclabuvir (BMS-791325), un inhibitor non-nucleozidic de polimerază degetul mare, a fost testată cu succes (92% SVR12) într-un studiu de fază II. Pe baza acestor rezultate, a fost conceput un studiu de fază III pentru a evalua eficacitatea acestei combinații orale fără RBV la pacienții necirotici infectați cu VHC de genotip 1, netratați și tratați anterior. În general, SVR12 a ajuns la 91% dintre pacienți. În același timp, s-a observat o rată mai mare de RVS la pacienții infectați cu VHC genotip 1a comparativ cu genotipul 1b (100 vs 85-90%), ceea ce indică necesitatea studierii eficacității regimului care conține RBV la pacienții infectați cu VHC. genotipul 1a. Cu toate acestea, din cauza problemelor de siguranță, Bristol-Myers Squibb a decis recent să nu înregistreze această combinație la administrațiile de medicamente din SUA (FDA) și europene (EMEA).

Efectul RBV asupra eficacității tratamentului la pacienții cirotici infectați cu HCV genotip 1

Regimuri pe bază de sofosbuvir

Sofosbuvir și ledipasvir

Eficacitatea regimului SOF + LDV cu sau fără RBV (1000 mg / zi la pacienții cu o greutate mai mică de 75 kg și 1200 mg / zi la pacienții cu o greutate de 75 kg sau mai mult) timp de 12 sau 24 de săptămâni. a fost evaluată la pacienți infectați cu VHC de genotip 1 netratați, cu sau fără ciroză. La pacienții cu ciroză (stadiul METAVIR F4 sau scor Ishak 5-6; scor FibroScan > 12,5 kPa sau scor Fibrotest > 0,75 și APRI > 2), rata SVR12 a fost de 100% cu SOF + LDV cu RBV timp de 12 sau 24 de săptămâni. și 94% în timpul tratamentului SOF + LDV timp de 12 sau 24 de săptămâni. Acest lucru indică un efect pozitiv al RBV și, de asemenea, că regimul SOF + LDV + RBV timp de 12 săptămâni. este optim pentru pacientii cu ciroza hepatica infectati cu VHC genotip 1 care nu au primit anterior tratament (vezi tabel. 1). Un alt studiu a evaluat aceleași 4 grupuri cu aceeași definiție a cirozei hepatice ca în studiul anterior, dar la pacienți tratați anterior cu și fără ciroză. Frecvența RVS a fost aproape aceeași în toate grupurile. Cu toate acestea, aceasta a fost oarecum mai mică la pacienții cu ciroză tratați timp de 12 săptămâni. cu și fără RBV (82%), comparativ cu pacienții tratați timp de 24 de săptămâni. cu și fără RBV (100% fiecare în ambele grupuri) (vezi Tabelul 1). O analiză a datelor de la 513 pacienți cu ciroză înrolați în diferite studii de fază II-III care evaluează eficacitatea SOF + LDV sugerează că SOF + LDV timp de 12 săptămâni poate fi suficientă pentru tratamentul pacienților infectați cu VHC genotip 1 care nu au primit anterior tratament. Pe de altă parte, incidența SVR12 pe fondul utilizării SOF + LDV timp de 12 săptămâni. la pacienții cu ciroză care au primit anterior tratament, acesta a fost de 90% comparativ cu 96% pe fondul tratamentului SOF + LDV + RBV timp de 12 săptămâni. și 98–100% cu SOF + LDV timp de 24 de săptămâni, cu sau fără RBV. Astfel, regimul SOF + LDV + RBV timp de 12 săptămâni este probabil cea mai eficientă și cea mai rentabilă terapie la pacienții tratați anterior cu ciroză hepatică infectată cu HCV genotip 1. Această ipoteză este susținută și de rezultatele studiului SIRIUS, care a comparat eficacitatea regimului SOF + LDV + RBV timp de 12 săptămâni. și combinații SOF + LDV timp de 24 de săptămâni. la pacienții cu ciroză hepatică infectați cu HCV genotip 1 care nu au obținut anterior un răspuns la terapia cu inhibitori de protează de prima generație (în ambele grupuri, rata SVR12 a fost de 95%). Din păcate, acest studiu nu a evaluat eficacitatea SOF + LDV cu RBV pe parcursul a 12 săptămâni. Rata SVR12 la 20 de pacienți infectați cu VHC cu genotip 1 cu ciroză (Child-Pugh B) tratați cu SOF + LDV timp de 12 săptămâni. a fost de doar 65%. Într-un alt studiu, SOF + LDV cu RBV a fost eficient timp de 12 săptămâni. comparativ cu eficacitatea aceleiași scheme timp de 24 de săptămâni. la pacientii infectati cu HCV genotip 1 cu ciroza (stadiile Child-Pugh B si C). Date recente de la o cohortă necontrolată în practică reală sugerează că utilizarea acestui regim timp de 12 săptămâni. cu RBV (164 pacienți) și fără RBV (21 pacienți) la pacienții cu ciroză hepatică decompensată infectați cu HCV genotip 1, au condus la realizarea RVS în 86, respectiv 81% din cazuri. O ușoară creștere a eficacității în grupul RBV poate sprijini utilizarea acestuia la pacienții cu genotipul 1 al VHC. Astfel, utilizarea RBV poate reduce durata terapiei la 12 săptămâni. la pacientii cu ciroza hepatica care au primit anterior tratament. Utilizarea lui este recomandată la pacienții cu ciroză decompensată. Concluzia generală pare să fie că adăugarea RBV la regimul de 12 săptămâni SOF + LDV îmbunătățește rata SVR.

Sofosbuvir și daclatasvir

Într-un studiu clinic de fază II, numărul de pacienți cu ciroză hepatică a fost extrem de limitat, eficacitatea unui curs mai scurt de terapie (12 săptămâni) nu a fost evaluată la pacienții care au eșuat anterior pe fondul utilizării inhibitorilor de protează. Acest lucru indică faptul că rolul potențial al RBV nu a fost clar stabilit și sunt necesare mai multe date din studiile clinice sau din cohorte reale. Eficacitatea regimului SOF + DCV timp de 12 și 24 de săptămâni. cu sau fără RBV a fost studiat pe baza datelor dintr-o cohortă mare din viața reală care a inclus pacienți cu ciroză (diagnosticați cu markeri neinvazivi) infectați cu genotipul 1 al VHC. Acest studiu nu a fost controlat și alegerile de tratament au fost făcute la discreția medic. Prin urmare, este dificil să se tragă concluzii certe cu privire la utilizarea RBV și durata optimă a tratamentului la această populație. Cu toate acestea, ratele SVR4 au fost de 76,5 (26 din 34), 100 (9 din 9), 94 (203 din 216) și 98,3% (59 din 60) la pacienții tratați cu acest regim cu și fără RBV timp de 12 săptămâni și la pacienții care au primit aceeași terapie timp de 24 de săptămâni, respectiv. Pe baza datelor preliminare, se poate concluziona că RBV poate reduce durata tratamentului la 12 săptămâni. in aceasta populatie. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe date pentru pacienții cărora li se administrează SOF + DCV cu RBV timp de 12 săptămâni. Eficacitatea acestui regim a fost evaluată la 45 de pacienți cu ciroză hepatică decompensată infectați cu genotipul 1 al VHC înrolați într-un studiu de fază III necontrolat. Doza inițială de RBV a fost de 600 mg pe zi. Această doză a fost crescută la 1000 mg pe zi, ținând cont de nivelul hemoglobinei și al funcției renale. Rata generală SVR12 a fost de 82%. Tratamentul nu a fost la fel de eficient la pacienții cu ciroză în stadiile A și B (> 90%) și la cei cu stadiul C (

Sofosbuvir și simeprevir

Eficacitatea regimului SOF + SMV fără RBV timp de 12 săptămâni. a fost studiat într-un studiu clinic de fază III la pacienți infectați cu HCV genotip 1 cu ciroză hepatică compensată (densitate determinată prin metoda FibroScan, mai mare de 12,5 kPa). Ratele RVS au fost mai mici decât cele așteptate: 88 (44 din 50), 79 (42 din 53), 83 (60 din 72) și 84% (26 din 31) la pacienții netratați anterior, tratați anterior, pacienți infectați cu genotipurile 1a și HCV. 1b, respectiv. Din păcate, eficacitatea regimului SOF + SMV cu RBV bazat pe greutate timp de 12 săptămâni nu s-a dovedit a fi eficientă. nu a fost evaluată în acest studiu. Datele din alte combinații cu SOF fără IFN sugerează că adăugarea de RBV bazată pe greutate (1000 sau 1200 mg la pacienții cu greutate corporală)

Regimuri pe bază de paritaprevir

Studiile clinice randomizate mari de fază III au investigat eficacitatea și siguranța unui regim 3-DAA cu RBV (1000 sau 1200 mg/zi în funcție de greutatea corporală) utilizat timp de 12 sau 24 de săptămâni. la 380 de pacienți infectați cu VHC de genotip 1 cu ciroză hepatică compensată (scor METAVIR > F3 sau scor Ishak > 4 sau rezultate FibroScan ≥ 14,6 kPa). În analizele de subgrup, s-a constatat că diferența în ratele SVR12 între subgrupurile tratate timp de 12 și 24 de săptămâni s-a datorat în principal unui răspuns diferit la pacienții cu genotip 1a care nu au obținut un răspuns anterior la tratament. Aceste date sunt susținute de faptul că atât subtipul viral, cât și lipsa de răspuns la terapia anterioară au fost identificate ca predictori ai SVR12. Pacienții cu ciroză care nu au răspuns anterior la terapie au atins RVS12 în 86,7% și 95,2% din cazuri când au fost tratați timp de 12 și 24 de săptămâni. respectiv. Astfel, la pacienții cu genotip 1a care nu au obținut anterior un răspuns la tratament, rata SVR12 a fost de 80% (40 din 50) în timpul tratamentului timp de 12 săptămâni. și 93% (39 din 42) cu 24 de săptămâni de tratament. În toate celelalte subgrupuri de pacienți cu genotip 1a, inclusiv pacienții care nu au primit anterior tratament, precum și pacienții cu răspuns parțial și recidivă după terapia anterioară, rata de răspuns a variat între 92 și 100% la tratament timp de 12 și 24 de săptămâni. Printre pacienții cu genotip 1b, toți pacienții, cu excepția unui, au obținut un SVR12 cu atât 12 cât și 24 săptămâni de tratament. . Având în vedere aceste date și rezultatele obținute la pacienții fără ciroză (vezi Tabelul 2), este clar că nu este nevoie să se evalueze eficacitatea regimului fără RBV la pacienții infectați cu genotipul 1a a VHC. Cu toate acestea, rolul RBV și necesitatea includerii acestuia pentru a maximiza ratele de răspuns la pacienții infectați cu VHC de genotip 1b cu ciroză hepatică compensată nu au rămas pe deplin stabilite în acest studiu clinic. În acest sens, eficacitatea regimului 3-DAA fără RBV a fost evaluată la această populație de pacienți. SVR12 a fost obținută la toți cei 60 de pacienți infectați cu VHC de genotip 1b cu ciroză compensată (scor METAVIR > F3 sau scor Ishak > 4 sau rezultate FibroScan ≥ 12,5 kPa), inclusiv cei care au fost netratați sau tratați anterior pacienți cu PegIFN și RBV. Acest lucru indică faptul că nu este nevoie să se adauge RBV la acești pacienți (vezi Tabelul 2).

Regimuri pe bază de daclatasvir

Eficacitatea unei combinații de DCV + SMV cu sau fără RBV a fost studiată la pacienții cirotici infectați cu HCV genotip 1b. Utilizarea sa a fost însoțită de o incidență mai mică a SVR12 (69,2%) comparativ cu pacienții fără ciroză (82,6%). Cu toate acestea, un număr mic de pacienți cu ciroză ar putea fi motivul variabilității rezultatelor la diferiți pacienți. Efectul RBV asupra eficacității terapiei la pacienții cu ciroză hepatică din prezentul studiu nu a fost supus analizei din cauza numărului lor mic.

La pacienții infectați cu VHC genotip 1 cu ciroză hepatică compensată (scor METAVIR F4 sau FibroScan ≥ 14,6 kPa, sau Fibrotest ≥ 0,75 și APRI > 2) după 12 săptămâni. 3-DAA cu doze fixe de DCV, ASV, beclabuvir cu sau fără RBV (1000-1200 mg/zi) sau fără acesta, rata globală SVR12 a fost de 93%. La pacienții infectați cu VHC genotip 1a, cu adăugarea de RBV, această cifră a fost mai mare cu 7% la pacienții care nu au primit tratament anterior și cu 5% la pacienții care au primit anterior terapie. În schimb, RBV nu a avut niciun efect asupra răspunsului la pacienții cu genotipul 1b al VHC; în general, 51 din 52 de pacienți infectați cu genotipul 1b al VHC au obținut un SVR12. Deși diferența în SVR12 asociată cu RBV la pacienții infectați cu HCV genotip 1a a fost modestă, aceasta sugerează că includerea RBV poate îmbunătăți eficacitatea terapiei la pacienții cu ciroză. Rolul RBV este mai dificil de determinat, deoarece studiul nu a fost suficient de puternic pentru a evalua statistic contribuția RBV la rezultatele de eficacitate. În prezent, dezvoltarea acestei combinații a fost întreruptă. Prin urmare, regimurile bazate pe DCV cu sau fără RBV nu vor fi utilizate la pacienții cirotici infectați cu genotipul 1 al VHC.

Efectul RBV asupra eficacității terapiei la pacienții infectați cu genotipurile VHC 2, 3 și 4

Regimuri pe bază de sofosbuvir

Genotipul 2

Patru studii de fază III au arătat că SOF + RBV (1000 sau 1200 mg la pacienții cu greutate corporală

Genotipul 3

La pacienții infectați cu HCV genotip 3, rata SVR a fost mai mică decât la pacienții cu HCV genotip 2. Un efect mai pronunțat a fost găsit la aceștia cu o creștere a duratei terapiei SOF + RBV (1000 sau 1200 mg la pacienții cu greutate corporală).12,5 kPa sau Fibrotest > 0,75 și APRI > 2). În rândul pacienților netratați, rata SVR12 a fost de 92% la pacienții cu ciroză și de 95% la cei fără. Cu toate acestea, în rândul pacienților tratați anterior cu genotipul 3 al VHC, rata SVR a fost mai mică: 62% la pacienții cu ciroză și 87% la pacienții fără ciroză. Astfel, în viitor, este necesar să se caute combinații mai eficiente și să se evalueze efectul asupra eficacității tratamentului la pacienții infectați cu genotipul 3 al VHC.

Combinația de SOF cu sau fără un inhibitor NS5A și RBV (1000 sau 1200 mg/zi în funcție de greutatea corporală) sau fără acesta a fost evaluată în mai multe studii deschise. Când utilizați o combinație de SOF + DCV cu sau fără RBV timp de 24 de săptămâni. SVR12 a ajuns la un total de 89% din 18 pacienți non-cirotici infectați cu VHC genotip 3. Mai interesant, SOF + DCV fără RBV timp de 12 săptămâni a fost evaluat la 152 de pacienți infectați cu VHC de genotip 3, netratați și tratați anterior, fără ciroză și cu ciroză compensată (METAVIR F4 sau FibroScan > 14,6 kPa sau Fibrotest ≥ 0,75 și APRI > 2). Ratele SVR12 au fost de 97% (73/75) și 94% (32/34) la pacienții netratați și, respectiv, tratați anterior fără ciroză. Cu toate acestea, la pacienții cu ciroză hepatică (63%), această cifră a fost mai mică: 58 (11 din 19) și, respectiv, 69% (9 din 13) la pacienții care nu au primit și, respectiv, au primit anterior tratament. Într-un studiu de cohortă necontrolat în practica clinică reală, a fost confirmată eficacitatea terapiei SOF + DCV timp de 12 săptămâni. la pacienţii infectaţi cu VHC genotip 3 fără fibroză hepatică severă. Aceste rezultate sugerează că pacienții cu VHC de genotip 3 fără ciroză pot fi tratați cu SOF + DCV timp de 12 săptămâni. fara RBV. Dimpotrivă, este necesar să se evalueze efectul benefic potențial al RBV la pacienții cu ciroză hepatică. La pacienții cu ciroză hepatică decompensată înscriși în Programul de acces la îngrijire, ratele SVR12 au fost similare la cei tratați cu SOF + DCV cu și fără RBV (70%, respectiv 71%). Cu toate acestea, nu se pot trage concluzii definitive din rezultatele obținute în această cohortă (adăugarea de RBV a fost la latitudinea medicului curant și doar 7 pacienți au fost incluși în grupul fără RBV). Eficacitatea combinației SOF + DCV cu și fără RBV (prescrisă în funcție de greutatea corporală) timp de 12 și 16 săptămâni. este în prezent studiată la pacienții infectați cu VHC genotip 3 cu fibroză severă sau ciroză compensată (ClinicalTrials.gov, nr. NTC02319031). Optimizarea rezultatelor tratamentului la pacienții cu ciroză hepatică poate include o creștere a duratei tratamentului (până la 24 de săptămâni) cu sau fără adăugarea de RBV. Datele preliminare dintr-o cohortă reală necontrolată par să indice o creștere a eficacității tratamentului (SVR4 88%) la pacienții cu ciroză, cu o creștere a duratei tratamentului la 24 de săptămâni. În prezent, nu este posibil să se evalueze rolul potențial al RBV în această populație la această durată de tratament. Regimul optim SOF + DCV și necesitatea suplimentării cu RBV la pacienții cirotici infectați cu genotipul 3 al VHC sunt pentru studiu ulterioar.

Eficiența combinației SOF + LDV cu și fără RBV timp de 12 săptămâni. a fost evaluat la 51 de pacienți cu VHC de genotip 3 netratați anterior. O incidență mai mare a SVR12 a fost observată la pacienții tratați cu RBV comparativ cu pacienții la care RBV nu a fost adăugat la schema de tratament (100 față de 64%, respectiv). Cu toate acestea, s-a constatat că prezența cirozei poate reduce rata SVR la pacienții cu genotipul 3 al VHC care primesc SOF + LDV cu RBV timp de 12 săptămâni. Astfel, rata SVR12 a fost de 73% la 22 de pacienți tratați anterior cu ciroză, comparativ cu 89% la 28 de pacienți tratați anterior fără ciroză. Eficacitatea regimului SOF + LDV timp de 12 săptămâni. a crescut odată cu adăugarea de RBV la pacienții cu ciroză decompensată, dar a rămas semnificativ mai scăzută decât eficacitatea regimului SOF + DCV cu sau fără RBV. În mod similar, suplimentarea cu RBV a crescut ratele SVR12 la pacienții cirotici tratați anterior, infectați cu VHC de genotipul 3, tratați cu SOF + GS-5816 (un inhibitor NS5A de a doua generație) timp de 12 săptămâni. (88 față de 96%). Pe baza celor de mai sus, utilizarea RBV pare a fi obligatorie la pacienții cu ciroză hepatică infectată cu genotipul 3 al VHC, care primesc un curs scurt de terapie cu o combinație de AAD.

Genotipul 4

Într-un studiu deschis pe 21 de pacienți infectați cu VHC de genotip 4, cu și fără ciroză, atât netratați, cât și tratați anterior, rata SVR12 a fost de 95% după 12 săptămâni. Terapia SOF + LDV. Acest lucru pare să indice că nu este nevoie să se adauge RBV la acest grup de pacienți. Cu toate acestea, sunt necesare rezultate suplimentare din studiile clinice și cohorte reale pentru a trage concluzii definitive. Atunci când se combină rezultatele cu datele de la pacienții infectați cu genotipul 1 al VHC, rămâne necesară evaluarea rolului RBV în regimul SOF + LDV, în special la pacienții cu ciroză infectați cu genotipul 4 al VHC.

Paritaprevir/ritonavir și ombitasvir (schema 2-DAA) au, de asemenea, activitate antivirală împotriva genotipului 4 al VHC. Eficacitatea regimului 2-DAA cu sau fără RBV (în funcție de greutatea corporală) timp de 12 săptămâni. a fost studiat într-un studiu de fază II la care au participat pacienți infectați cu VHC de genotip 4, care nu aveau ciroză și nu primiseră anterior tratament. SVR12 a fost atins la toți pacienții tratați cu RBV (42 din 42) și la 90,9% dintre pacienții (40 din 44) la care nu a fost adăugat RBV. Eșecurile s-au datorat în principal cauzelor virologice (1 pentru progres, 2 pentru recăderi și 1 pentru abandon), indicând faptul că RBV crește probabilitatea realizării SVR în această populație. Pe baza acestor date, regimul 2-DAA cu RBV (în funcție de greutatea corporală) timp de 12 săptămâni. a fost utilizat la pacienții fără ciroză care sunt infectați cu VHC genotip 4 și au primit anterior terapie. Toți pacienții (42 din 42) au obținut un SVR12, ceea ce indică faptul că regimul 2-DAA cu RBV a avut succes timp de 12 săptămâni. este tratamentul optim pentru toți pacienții fără ciroză infectați cu HCV genotip 4. Eficacitatea regimului 2-DAA cu RBV la pacienții cu ciroză compensată este în curs de evaluare (ClinicalTrials.gov, nr. NCT02265237).

Impactul RBV asupra siguranței tratamentului

În tabel. Tabelul 3 rezumă cele mai frecvente evenimente adverse care au apărut în timpul utilizării SOF/LDV timp de 12 săptămâni. cu sau fără suplimentarea cu RBV (1000 sau 1200 mg/zi în funcție de greutatea corporală). Adăugarea de RBV a dus la un risc crescut de oboseală, insomnie, iritabilitate și anemie. Cu toate acestea, nu au fost raportate cazuri severe de anemie (hemoglobina mai mică de 85 g/l). Anemia a fost ușor de corectat prin reducerea dozei de RBV fără a afecta RVS. Studiul SIRIUS a fost conceput pentru a permite o comparație informală a incidenței evenimentelor adverse între pacienții cirotici care au primit placebo, SOF + LDV + RBV (pe baza greutății corporale) și SOF + LDV. În general, incidența evenimentelor adverse a fost mare (> 80%) și similară în toate cele trei grupuri. În grupul SOF + LDV + RBV, frecvența durerilor de cap a fost mai mică decât în ​​grupul placebo, iar frecvența oboselii a fost mai mică decât în ​​grupul SOF + LDV. Majoritatea modificărilor patologice ale parametrilor de laborator de gradul III-IV au fost observate pe fondul placebo. Un pacient (1%) a dezvoltat anemie (hemoglobina mai mică de 85 g/l) în perioada tratamentului activ, care a necesitat o transfuzie de sânge. Niciunul dintre pacienți nu i s-au prescris medicamente care stimulează eritropoieza. Pe de altă parte, rezultatele cumulate din 3 studii clinice de fază III sugerează că regimul bazat pe SOF + LDV are ca rezultat îmbunătățirea calității vieții și alte rezultate raportate de pacient, indiferent de stadiul bolii hepatice și că cea mai semnificativă reducere a calității a vieții s-a datorat utilizării RBV. În general, adăugarea RBV bazată pe greutate la un regim care conține sofosbuvir este sigură și bine tolerată la pacienții cu ciroză.

În tabel. 4 prezintă evenimentele adverse care apar cel mai adesea în timpul utilizării regimului 3-DAA. Majoritatea pacienților au dezvoltat cel puțin un eveniment advers, dar în majoritatea cazurilor aceste evenimente au fost de severitate ușoară. Incidența evenimentelor adverse severe și a evenimentelor de întrerupere a tratamentului a fost scăzută în studii, dar numeric mai mare la pacienții cu ciroză hepatică. Evenimentele adverse care au apărut în 5% sau mai puțin cu regimul 3-DAA și RBV (pe baza greutății corporale) în comparație cu placebo au fost considerate legate de antiviral. Aceste evenimente au inclus oboseală, greață, mâncărime, insomnie, astenie și anemie. Frecvența acestor evenimente adverse a fost în general mai mică în grupul non-RBV. În general, incidența evenimentelor adverse la pacienții cu și fără ciroză a fost similară. Creșterea tranzitorie a bilirubinei totale (în principal din cauza indirectă) s-a datorat suprimării cu paritoprevir a OATP1B1 (polipeptidă de transport de anioni organici 1B1) și OATPB3 (polipeptidă de transport de anioni organici 1B3), precum și hemolizei induse de RBV. Hiperbilirubinemia a fost observată mai puțin frecvent la pacienții tratați cu regimul 3-DAA fără RBV în comparație cu pacienții la care RBV a fost adăugat la acest regim, sugerând că aceasta a fost asociată cu utilizarea RBV. Anemia de grad II (hemoglobina mai mică de 100 g/l) a fost raportată la 6% dintre pacienții fără ciroză tratați cu 3-DAAA cu RBV timp de 12 săptămâni și la 7% și 11% dintre pacienții cu ciroză tratați cu RBV. timp de 12 și 24 de săptămâni. respectiv . Anemia de gradul III (hemoglobina mai mică de 80 g/l) s-a dezvoltat rar. Scăderea nivelului hemoglobinei a fost corectată în principal prin reducerea dozei de RBV, care nu a afectat realizarea RVS. Cazurile de anemie raportate în studiile clinice au fost în mare parte considerate a fi legate de RBV, deoarece nu a fost observată nicio anemie cu regimul 3-DAA fără RBV.

Utilizare RBV: raport risc/beneficiu

Decizia de a adăuga RBV trebuie luată de la pacient la pacient, pe baza raportului risc/beneficiu: o oarecare îmbunătățire a eficacității și reducerea duratei tratamentului față de deteriorarea siguranței și a calității vieții, în principal datorită dezvoltării anemie. Majoritatea pacienților sunt supratratați din cauza adaosului de RBV, deoarece nu este posibil să se selecteze, pe baza diferitelor date de bază, pacienții care au nevoie absolut de acest medicament. Severitatea leziunilor hepatice poate juca un rol. De asemenea, este suspectată o asociere între rezultatele testelor FibroScan și eficacitatea tratamentului. Un alt factor poate fi prezența inițială a tulpinilor virale rezistente la inhibitorii NS5A. La pacienții cu ciroză tratați cu SOF + LDV, s-a constatat că atunci când aceste opțiuni au fost prezente, adăugarea de RBV a dus la o rată RVS mai mare decât fără RBV, dar în absența acestor opțiuni, ratele SVR cu RBV au fost aceleași. ca si fara el. Din păcate, testarea rezistenței nu poate fi efectuată și recomandată tuturor pacienților cu ciroză. O modalitate de a îmbunătăți raportul risc-beneficiu ar putea fi determinarea cu mai multă atenție a dozei optime de RBV atunci când este combinată cu 3-DAA. De regulă, în acest caz, se utilizează doza de RBV calculată pentru utilizare ca parte a regimului PegIFN + RBV. Utilizarea unui regim care conține SOF sau a regimurilor cu 2-DAA sau 3-DAA cu doze mici de RBV (600 sau 800 mg pe zi), poate crește rata RVS în comparație cu regimurile fără RBV. Acest lucru va minimiza incidența evenimentelor toxice asociate cu utilizarea RBV (prescris în funcție de greutatea corporală). În practică, se recomandă începerea tratamentului cu prescripția RBV în funcție de greutatea corporală și apoi ajustarea dozei de medicament ținând cont de nivelul hemoglobinei și al funcției renale. În cele din urmă, utilizarea RBV este problematică într-un număr de grupuri, cum ar fi pacienții aflați în hemodializă, precum și pacienții care sunt planificați sau au suferit transplant de organe. În aceste condiții, este necesară o abordare individuală a alegerii dozei de medicament. O înțelegere mai profundă a mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea permite utilizarea selectivă a RBV în era DAA.

Concluzie

Regimurile moderne fără IFN total-orale realizează RVS în mai mult de 90% din cazuri, precum și reduc durata tratamentului la majoritatea pacienților cu CHC, inclusiv cei cu ciroză și cei care au primit deja terapie. Acest fapt, împreună cu un profil de siguranță mai favorabil, contribuie la creșterea eficacității tratamentului în comparație cu regimurile bazate pe IFN. Există multe combinații de AAD care pot fi utilizate pentru a obține echilibrul optim de eficacitate și siguranță a terapiei. Fiecare dintre aceste scheme poate fi modificată în diferite moduri, inclusiv prin utilizarea RBV. În tabel. 5 prezintă indicațiile pentru adăugarea RBV la regimurile de bază în funcție de caracteristicile pacientului și ale virusului. Atunci când se utilizează combinații bazate pe SOF, utilizarea RBV este rezonabilă în următoarele situații: la pacienții infectați cu genotipul 1 al VHC, care au primit anterior tratament și au ciroză sau ciroză hepatică decompensată și la pacienții infectați cu genotipul 3 al VHC, cu ciroză hepatică. Ca și în multe astfel de situații, diferența nu a fost semnificativă statistic la pacienții cu VHC de genotip 1 și dacă RBV este necesar la pacienții cu VHC cirotic genotip 3 care primesc SOF + DCV rămâne de investigat. În aceste situații, adăugarea de RBV poate reduce durata tratamentului la 12 săptămâni. în majoritatea cazurilor, ceea ce duce la o scădere a costului acestuia. Trebuie clarificată necesitatea utilizării RBV la pacienții cu ciroză hepatică care primesc tratament cu SOF și SMV. Includerea RBV este recomandată în tratamentul tuturor pacienților infectați cu genotipurile 1a și 4 de VHC care primesc combinații de 3-DAA și, respectiv, 2-DAA. Deoarece RBV este ieftin și bine tolerat atunci când este combinat cu regimuri fără IFN, rămâne un instrument eficient pentru îmbunătățirea regimurilor de tratament HCV și optimizarea rezultatelor acestora.

Conflicte de interes

Hezode a servit ca vorbitor și consultant pentru AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme și Roche.

Jean-Pierre Bronowicki a lucrat ca cercetător clinic, vorbitor și/sau consultant pentru Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme, Novartis și Roche.

Contribuții ale autorilor

Literatură

1. Organizatia Mondiala a Sanatatii. Fapte cheie ale hepatitei C. Fișa informativă OMS nr. 164, 2013.
2. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Epidemiologia globală a infecției cu virusul hepatitei C: noi estimări ale anticorpilor specifici vârstei la seroprevalența VHC. Hepatology 2013;57:1333–1342.
3. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT și colab. Clasificare extinsă a virusului hepatitei C în 7 genotipuri și 67 subtipuri: criterii actualizate și atribuire a genotipurilor Resurse web. Hepatology 2014;59:318–327.
4. Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Hepatice, Societatea de Boli Infecțioase din America. Recomandări pentru testarea, gestionarea și tratarea hepatitei C. Disponibil la .
5. Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului. Ghidurile de practică clinică EASL: managementul infecției cu virusul hepatitei C. J Hepatol 2014;60:392–420.
6. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J și colab. Efectul ribavirinei la pacienții cu genotip 1 cu hepatită C care răspund la interferon alfa-2a pegilat plus ribavirină. Gastroenterologie 2006;131:1040–1048.
7. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, et al. Telaprevir și peginterferon cu sau fără ribavirină pentru infecția cronică cu VHC. N Engl J Med 2009;360:1839–1850.
8. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, Cohen DE, Nelson DR, Zeuzem S, et al. Trial de fază 2b a terapiei fără interferon pentru genotipul 1 al virusului hepatitei C. N Engl J Med 2014;370:222–232.
9. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H și colab. Sofosbuvir și ledipasvir combinație în doză fixă ​​cu și fără ribavirină la pacienții naivi și tratați anterior cu infecție cu virusul hepatitei C de genotip 1 (LONESTAR): un studiu deschis, randomizat, de fază 2. Lancet 2014;383:870.
10. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G, Lonjon I, et al. Acțiunea antivirală a ribavirinei în hepatita cronică C. Gastroenterologie 2004;126:703–714.
11. Thomas E, Ghany MG, Liang TJ. Aplicarea și mecanismul de acțiune al ribavirinei în terapia hepatitei C. Antivir Chem Chemother 2012;23:1–12.
12. Dietz J, Schelhorn SE, Fitting D, Mihm U, Susser S, Welker MW și colab. Secvențierea profundă dezvăluie efecte mutagene ale ribavirinei în timpul monoterapiei la pacienții infectați cu virusul hepatitei C genotip 1. J Virol 2013;87:6172–6181.
13. Mihm U, Welker MW, Teuber G, Wedemeyer H, Berg T, Sarrazin C și colab. Impactul amorsării ribavirinei asupra cineticii virale și răspunsului la tratament în infecția cronică cu hepatita C genotip 1. J Viral Hepat 2014;21:42–52.
14. Rotman Y, Noureddin M, Feld JJ, Guedj J, Witthaus M, Han H, et al. Efectul ribavirinei asupra cineticii virale și expresiei genelor hepatice în hepatita cronică C. Gut 2014;63:161–169.
15. Hezode C, Bouvier-Alias ​​​​M, Costentin C, Medkour F, Franc-Poole E, Alyson M și colab. Efectul unui inhibitor IMPDH, merimepodib (MMPD), evaluat singur sau în combinație cu ribavirină, asupra replicării HCV: implicații cu privire la mecanismele de acțiune ale ribavirinei. Hepatology 2006;44:615A.
16. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT, et al. Inhibitor de nucleotidă polimerază sofosbuvir plus ribavirină pentru hepatita C. N Engl J Med 2013;368:34–44.
17. Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, Bon D, Heytens L, Nelson A, et al. Sofosbuvir și ribavirină pentru hepatita C genotip 1 la pacienții cu caracteristici de tratament nefavorabile: un studiu clinic randomizat. JAMA 2013;310:804–811.
18. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E și colab. Ledipasvir și sofosbuvir timp de 8 sau 12 săptămâni pentru VHC cronic fără ciroză. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
19. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir și sofosbuvir pentru infecția netratată cu VHC de genotip 1. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.
20. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir și sofosbuvir pentru infecția cu VHC de genotip 1 tratată anterior. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.
21. Gao M. Activitatea antivirală și rezistența inhibitorilor complexului de replicare a VHC NS5A. Curr Opin Virol 2013;3:514–520.
22. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir pentru infecția cronică cu VHC tratată anterior sau netratată. N Engl J Med 2014;370:211–221.
23. Pol S, Bourliere M, Lucier S, De ledinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C, et al. Siguranța și eficacitatea combinației daclatasvir-sofosbuvir la pacienții monoinfectați cu genotipul 1 de VHC din cohorta de observație franceză ANRS C022 HEPATHER. J Hepatol 2015;62:S258.
24. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, cu sau fără ribavirină, pentru tratarea infecției cronice cu virusul hepatitei C genotip 1 la care nu au răspuns la interferon pegilat și ribavirină și la pacienții naivi la tratament: studiul randomizat COSMOS. Lancet 2014;384:1756–1765.
25. Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Berstein D, Rojter S, Schiff E, et al. Un studiu de fază 3, randomizat, deschis pentru a evalua eficacitatea și siguranța a 8 și 12 săptămâni de simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) la pacienții naivi și experimentați cu infecție cronică cu VHC de genotip 1 fără ciroză: OPTIMIST- unu. J Hepatol 2015;62:S270.
26. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D și colab. Tratamentul VHC cu ABT-450/r-ombitasvir și dasabuvir cu ribavirină. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.
27. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/rombitasvir și dasabuvir cu sau fără ribavirină pentru HCV. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.
28. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, et al. Retratarea VHC cu ABT-450/r-ombitasvir și dasabuvir cu ribavirină. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.
29. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksai I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir și dasabuvir realizează un răspuns virologic susținut de 97% și 100% cu sau fără ribavirină la pacienții experimentați cu tratament cu infecție cu VHC genotip 1b. Gastroenterologie 2014;147:359–365.
30. Zeuzem S, Hezode C, Bronowicki JP, Loustaud-Ratti V, Gea F, Buti M, et al. Daclatasvir plus simeprevir cu sau fără ribavirină pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitei C de genotip 1. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.024, .
31. McPhee F, Sheaffer AK, Fribourg J, Hernandez D, Falk P, Zhai G și colab. Profilul preclinic și caracterizarea virusului hepatitei C inhibitor de protează NS3 asunaprevir (BMS-650032). Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5387–5396.
32. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R și colab. Studiu preliminar a doi agenți antivirali pentru genotipul 1 al hepatitei C. N Engl J Med 2012;366:216–224.
33. Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY și colab. Daclatasvir total oral plus asunaprevir pentru genotipul 1b al virusului hepatitei C: un studiu multinațional, de fază 3, multicohortă. Lancet 2014;384:1597–1605.
34. Jensen D, Sherman KE, Hezode C, Pol S, Zeuzem S, de Ledinghen V, et al. Daclatasvir și asunaprevir plus peginterferon alfa și ribavirină la genotipul 1 și 4 care nu au răspuns la VHC. J Hepatol 2015;63:30–37.
35. Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hezode C, Lawitz E, Bourliere M și colab. Eficacitatea unui regim de daclatasvir, asunaprevir și BMS-791325 fără interferon și ribavirină la pacienții naivi tratați cu infecție cu HCV genotip 1. Gastroenterologie 2014;146:420–429.
36. Poordad F, Sievert W, Mollisson L, Bennett M, Tse E, Brau N, et al. Terapie combinată cu doze fixe cu daclatasvir, asunaprevir și beclabuvir pentru pacienții noncirotici cu infecție cu VHC de genotip 1. JAMA 2015;313:1728–1735.
37. Reddy KR, Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ și colab. Ledipasvir și sofosbuvir la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C de genotip 1 și ciroză compensată: o analiză integrată de siguranță și eficacitate. Hepatologie 2015;62:79–86.
38. Bourliere M, Bronowicki J-P, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir și sofosbuvir timp de 12 săptămâni cu ribavirină sau timp de 24 săptămâni singur la pacienții cu infecție cu VHC de genotip 1 și ciroză la care terapia anterioară cu inhibitori de protează a eșuat (SIRIUS): un studiu randomizat, dublu-orb, de fază 2. Lancet Infect Dis 2015;15:397–404.
39. Gane EJ, Hyland RH, An D, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG și colab. Combinația de doză fixă ​​Sofosbuvir/ledispasvir este sigură și eficientă în populațiile dificil de tratat, inclusiv pacienții cu genotipul 3, pacienții cu genotipul 1 decompensat și pacienții cu genotipul 1 cu experiență anterioară de tratament cu sofosbuvir. J Hepatol 2014;60:S3–S4.
40. Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS și colab. Ledipasvir și sofosbuvir plus ribavirină pentru tratamentul infecției cu VHC la pacienții cu boală hepatică avansată. Gastroenterologie 2015;149:649–659.
41. Foster G, McLauchlan J, Irving W, Cheung M, Hudson B, Verna S și colab. Tratamentul cirozei VHC decompensate la pacienții cu genotipuri diverse: 12 săptămâni sofosbuvir și inhibitori NS5A cu/fără ribavirină este eficient în genotipurile VHC 1 și 3. J Hepatol 2015;62:S190.
42. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R și colab. Combinație de daclatasvir, sofosbuvir și ribavirină pentru pacienții cu VHC cu ciroză avansată sau recidivă posttransplant: studiu de fază 3 ALLY-1. J Hepatol 2015;62:S261.
43. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R, et al. Un studiu de fază 3, deschis, cu un singur braț pentru a evalua eficacitatea și siguranța a 12 săptămâni de simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) la pacienții naivi sau cu experiență la tratament cu infecție cronică cu VHC de genotip 1 și ciroză: OPTIMIST-2 . J Hepatol 2015;62:S264.
44. Modi AA, Nazario H, Trotter JF, Gautam M, Weinstein J, Mantry P și colab. Siguranța și eficacitatea Simeprevir plus Sofosbuvir cu sau fără ribavirină la pacienții cu ciroză cu hepatită C de genotip 1 decompensată. Liver Transpl 2015. http://dx.doi.org/10.1002/lt.24324, .
45. Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Dasgupta A, Nyberg A, Piasecki B, et al. Siguranța și eficacitatea simeprevir/sofosbuvir la pacienții infectați cu hepatita C cu ciroză compensată și decompensată. Hepatologie 2015;62:715–725.
46. Aqel BA, Pungpapong S, Leise M, Werner KT, Chervenak AE, Watt KD și colab. Experiență multicentrică folosind simeprevir și sofosbuvir cu sau fără ribavirină pentru tratarea hepatitei C genotip 1 la pacienții cu ciroză. Hepatology 2015;62:1004–1012.
47. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K și colab. ABT-450/r-ombitasvir și dasabuvir cu ribavirină pentru hepatita C cu ciroză. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.
48. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y și colab. Răspuns virologic susținut de 100% la pacienții cu VHC de genotip 1b cu ciroză care au primit ombitasvir/paritaprevir/r și dasabuvir timp de 12 săptămâni. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.005, .
49. Muir AJ, Poordad F, Lalezari J, Everson G, Dore GJ, Herring R și colab. Daclatasvir în combinație cu asunaprevir și baclabuvir pentru infecția cu virusul hepatitei C genotip 1 cu ciroză compensată. JAMA 2015;313:1736–1744.
50. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir pentru hepatita C genotip 2 sau 3 la pacienții fără opțiuni de tratament. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.
51. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC și colab. Sofosbuvir pentru infecția cronică cu hepatită C netratată anterior. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.
52. Zeuzem S, Gm Dusheiko, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir și ribavirină în genotipurile 2 și 3 HCV. N Engl J Med 2014;370:1993–2001.
53. Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J și colab. Eficacitatea sofosbuvir plus ribavirină cu sau fără peginterferon-alfa la pacienții cu infecție cu VHC de genotip 3 și pacienți cu experiență de tratament cu ciroză și infecție cu VHC de genotip 2. Gastroenterologie 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.043, .
54. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N și colab. Tratament integral oral de 12 săptămâni cu daclatasvir plus sofosbuvir la pacienții cu infecție cu virusul hepatitei C genotip 3: studiu ALLY-3 de fază 3. Hepatology 2015;61:1127–1135.
55. Hezode C, De Ledinghen V, Fontaine H, Zoulim F, Lebray P, Bourliere M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir cu sau fără ribavirină la pacienții cu infecție cu VHC de genotip 3: analiza intermediară a unui program multicentric francez de utilizare compasională. J Hepatol 2015;62:S265.
56. Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pand PS, Brainard D, et al. Eficacitatea ledipasvirului și sofosbuvirului, cu sau fără ribavirină, timp de 12 săptămâni la pacienții cu infecție cu VHC de genotip 3 sau 6. Gastroenterologie 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.063, .
57. Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, Kumar S, Strasser SI, Dore GJ și colab. Eficacitate ridicată a tratamentului cu sofosbuvir+GS-5816 +/- ribavirină timp de 12 săptămâni la pacienții cu experiență în tratament cu infecție cu VHC de genotip 1 sau 3. Hepatology 2014;60:297A–298A.
58. Kohli A, Kapoor R, Sims Z, Nelson A, Sidharthan S, Lam B și colab. Ledipasvir și sofosbuvir pentru genotipul 4 al hepatitei C: un studiu de cohortă de fază 2a deschis, unic, cu dovadă de concept. Lancet Infect Dis 2015;15:1049–1054.
59. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir cu sau fără ribavirină la pacienții naivi și experimentați la tratament cu infecție cronică cu virusul hepatitei C de genotip 4 (PEARL-I): un studiu randomizat, deschis. Lancet 2015;385:2502–2509.
60. Younossi ZM, Stepanova M, Afdhal N, Kowdley KV, Zeuzem S, Henry L și colab. Îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate și a productivității muncii la pacienții cu hepatită cronică C cu fibroză precoce și avansată tratați cu ledipasvir și sofosbuvir. J Hepatol 2015;63:337–345.

Ca rezultat al variabilității genomului în cadrul unui genotip, se formează un număr mare de variante mutante, genetic diferite ale virusurilor cvasi-specii VHC care circulă în organismul gazdă. Cu prezența quasi-speciilor sunt asociate scăparea virusului din răspunsul imun, persistența pe termen lung a VHC în organism, formarea CG și rezistența la interferoni.

Hepatita virală cronică C în ultimii 5 ani a ieșit pe primul loc în ceea ce privește incidența și severitatea complicațiilor. În structura incidenței hepatitei virale cronice în țările Europei de Vest, infecția cu VHC reprezintă 60-80% din cazuri.

Tratamentul și rezultatul infecției cu virusul hepatitei C (eliminarea sau persistența virusului), prezența și severitatea leziunilor hepatice, alte

organele și sistemele sunt determinate de relația dintre factorii virali: cantitatea de material infectat, spectrul celulelor infectate, capacitatea virusului de a muta, severitatea efectului citopatic) și factorii gazdă.

Progresia CHC se datorează multor factori (natura virusului, co-infecția cu VHB și HIV, abuzul de alcool, dependența de droguri, vârsta pacientului). Factorii virusului includ genotipul acestuia, gradul de eterogenitate a populației (cvasi-specii), volumul materialului infectat. În ciuda disponibilității datelor privind influența genotipului VHC asupra evoluției și prognosticului hepatitei cronice C, rezultatele acestora sunt contradictorii. Ținând cont de relația stabilită dintre genotipurile VHC și diferitele căi de infecție (în principal distribuția lb în timpul transfuziilor de sânge, 1a, 2a, 3 - în rândul dependenților de droguri), se presupune că evoluția severă a bolii cauzate de infecția cu VHC lb poate se datorează influenței unor factori suplimentari – infecția în timpul transfuziilor de sânge (volum mare de material infectat). Se presupune că acest volum determină severitatea leziunii hepatice inițiale și cursul infecției cu VHC.

Infecția cu VHC duce la dezvoltarea hepatitei acute C, care apare într-o formă manifestă (icterică) sau mai des într-o formă latentă (anicterică), având loc într-un raport de 1: 6. Aproximativ 17-25% dintre pacienții cu hepatită C acută se recuperează spontan, 75-83% dezvoltă hepatită cronică C. Aproximativ 26-35% dintre pacienții cu hepatită cronică C dezvoltă fibroză hepatică cu formare de ciroză în decurs de 10-40 de ani. La 30-40% dintre pacienții cu ciroză hepatică este posibilă formarea cancerului hepatic.

Răspunsul imun umoral specific HCV este caracterizat prin formarea de anticorpi direcționați împotriva antigenelor HCV structurale și nestructurale. În infecția cu VHC, nu se observă un răspuns specific de anticorpi. Posibilitatea reinfectării cu VHC a fost dovedită nu numai cu alte tulpini, ci și cu tulpini omoloage.

Răspunsul imun celular și umoral specific VHC este policlonal și multispecific. Deficiența și caracteristicile calitative ale răspunsului CD4+ T-helper (Tx) în stadiile incipiente ale infecției joacă un rol principal în imunopatogeneza CHC. Activarea CD4+ T-helpers necesită recunoașterea antigenelor virale reprezentate de moleculele complexului major de histocompatibilitate (HLA) clasa II de pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice, limfocite B). Txi sunt stimulatori ai răspunsului celular și secretă citokine proinflamatorii (interferon, interleukina-2, factori de necroză tumorală și intensifică reacțiile citotoxice, au un efect citotoxic direct asupra celulelor transformate, induc citotoxicitatea macrofagelor normale. Tx2 sunt stimulatori ai răspunsului umoral. și produc un număr de interleukine care au efect antiinflamator (interleukine-4 și -10) prin suprimarea acțiunii interferonului-y.

Există o dependență directă a activității de durata ghimpei bolii în diferite stadii ale infecției cronice cu VHC.

Cea mai importantă caracteristică a infecției cu VHC este modul în care virusul poate persista în corpul uman pentru o perioadă lungă de timp. În ciuda prezenței unui răspuns imun specific virusului, acesta nu protejează împotriva reinfectării. Până în prezent, toți factorii nu au fost stabiliți.

interacțiunile dintre virus și gazdă, determinând incapacitatea răspunsului imun de a controla infecția. Datele privind proprietățile biologice ale VHC și frecvența cronicității (până la 85%) indică rolul decisiv al factorilor virali care vizează modularea răspunsului imun al gazdei.

În stadiile incipiente ale infecției, suprimarea inducției răspunsului imun joacă un rol decisiv. Virusul este capabil să influențeze procesul de activare a CD4+ Tx prin întreruperea interacțiunii dintre celulele prezentatoare de antigen și limfocitele T.

În procesul de infecție cronică cu VHC sunt importante mecanismele de suprimare a implementării răspunsului imun, printre care rolul cel mai mare îl joacă evitarea răspunsului imun umoral și celular de către virus prin mutație. Mutația epitopilor VHC, care sunt ținte ale limfocitelor T citotoxice, duce la afectarea procesării antigenului și recunoașterii epitopilor și a relațiilor CTL antagoniste. Lipsa unui răspuns imun eficient al celulelor T se datorează nivelului scăzut de replicare a HCV observat în aproape 100% dintre hepatocite, ceea ce duce la o exprimare scăzută a HLA și a altor molecule imunoinflamatoare pe suprafața celulelor infectate.

Rezultatul și cursul procesului sunt foarte influențate de cantitatea de material infectat. Impactul asupra evoluției infecției genotipului și gradul de eterogenitate al populației cu VHC nu a fost încă dovedit. A fost evidențiat rolul factorilor imunogenetici în dezvoltarea infecției cu VHC (genotipul HLA clasa II determină rezultatul infecției acute cu VHC; heterozigozitatea pentru gena hemocromatozei se corelează cu gradul de fibroză; heterozigoza pentru fenotipul PiMZ al deficitului de al-antitripsină). şi factori genetici care determină predispoziţia la fibroză).

Printre factorii gazdă care influențează evoluția și evoluția infecției cu VHC, a fost studiată importanța vârstei în momentul infecției, abuzul de alcool, co-infecția cu virusuri hepatotropice, tulburările metabolismului lipidic etc.

În înfrângerea hepatocitelor infectate cu VHC sunt luate în considerare:

• Efectul citopatic direct al virusului este acțiunea componentelor virionului sau a produselor specifice virusului asupra membranelor celulare și structurilor hepatocitelor. S-a demonstrat că proteina de bază a VHC este implicată într-un număr de procese celulare. Este capabil să moduleze transcripția și translația unor gene celulare și să inducă modificări fenotipice în hepatocite.
• Daune mediate imun îndreptate către antigenele VHC intracelulare, care este fie o interacțiune directă a unui limfocit T citotoxic cu o celulă țintă (o reacție citotoxică care are ca rezultat liza coloid osmotică a celulei țintă), fie mediată de citokine. Limfocitele CD4 și CDS activate au fost detectate în tracturile porte și în interiorul lobulilor, precum și expresia moleculelor HLA de clasa I și II și a moleculelor de adeziune pe suprafața hepatocitelor și a celulelor căilor biliare. Nu există o corelație directă între nivelul viremiei, ARN HCV din ficat, precum și expresia antigenelor virale în țesutul hepatic și activitatea procesului hepatic (de laborator și histologic). Pacienții cu un răspuns imun mai activ al celulelor T la infecția cu VHC au un nivel mai scăzut de viremie, o activitate mai mare a procesului hepatic. Reacția imună la antigenele virusului, efectuată de limfocitele T, este principala cauză a apoptozei, care este considerată unul dintre principalele mecanisme de deteriorare a hepatocitelor în timpul infecției cu VHC.
• Mecanismul de deteriorare autoimun indus de virus. Implicarea mecanismelor autoimune în afectarea ficatului a fost dovedită pe baza frecvenței ridicate de detectare a markerilor serologici ai autoimunității. Aproximativ 1/3 dintre pacienți au autoanticorpi nespecifici pentru organe.

Recuperarea spontană din hepatita C poate fi spusă în cazurile în care pacientul, fără a primi terapie specifică, se simte bine, există o normalizare a parametrilor biochimici ai sângelui, nu există o creștere a dimensiunii ficatului și a splinei, nu există ARN HCV în sângele timp de cel puțin 2 ani după hepatita acută DIN.

Simptomele hepatitei virale cronice C

Caracteristicile manifestărilor clinice. Hepatita virală cronică C apare, de regulă, cu un tablou clinic slab și un nivel tranzitoriu al transaminazelor.

Boala se desfășoară adesea subclinic, trăsătura sa distinctivă este un curs torpid, latent, oligosimptomatic, adesea nerecunoscut pentru o lungă perioadă de timp. CVHC se dezvoltă la 6 luni după ce a suferit, adesea sub formă latentă, hepatită virală acută C. Periodic, se pot observa slăbiciune și oboseală. În faza latentă, un examen obiectiv relevă o ușoară creștere a ficatului de consistență densă, rusemia cu absența completă sau aproape completă a manifestărilor clinice. În faza replicativă, tabloul clinic se caracterizează în principal prin simptome astenovegetative, scăderea poftei de mâncare și prezența sindromului hepatolienal. Poate exista o scădere în greutate, o creștere repetată a temperaturii. Cursul bolii este ondulat. Boala se caracterizează printr-o modificare succesivă a fazelor acute, latente și de reactivare, ciroză hepatică și hepatocede. carcinom celular.

În faza acută, eliminarea completă a virusului și recuperarea sunt posibile în 10-15%, în ciuda activității reduse a factorilor de imunitate celulară și umorală. Faza acută a CVHC este mai des caracterizată printr-un curs ondulat cu o creștere repetată a temperaturii corpului până la cifre subfebrile și vârfuri în creșterea activității ALT, precum și prezența ARN HCV și IgM HCVAb în sânge. Perioadele de exacerbare sunt înlocuite cu faze de remisie.

Faza latentă se caracterizează prin eșecul mecanismelor imunocompetente pentru eliminarea virusului. Cu toate acestea, sistemul imunitar este parțial capabil să mențină mecanismele de protecție, drept urmare, deși menținând o reproducere slab activă a virusului, nu există manifestări clinice ale bolii. Faza latentă este mai des înregistrată la femei ca „purtător cronic de virus”. O examinare obiectivă relevă o ușoară creștere a ficatului, care are o consistență densă. La unii pacienți, există o creștere periodică a activității ALT. Examenul morfologic al țesutului hepatic relevă semne de hepatită lobulară. Prezența ARN HCV în sânge nu indică neapărat replicarea virusului, deoarece în acest caz modificările patologice ale țesutului hepatic pot fi absente sau minime. Prezența virusului în sânge în absența modificărilor histologice în biopsie sugerează infecția cu tulpini nevirulente ale virusului, toleranța organismului la HCV și posibila replicare extrahepatică a virusului. Când „purtător” este detectat mai des genotipul 3a și mai rar genotipul lb.

În timpul fazei reactive, celulele imunocompetente își pierd complet activitatea funcțională, funcția de protecție, ceea ce duce la progresia procesului infecțios. Această fază se dezvoltă de obicei la mulți ani după infecție și marchează începutul cursului deschis al hepatitei virale cronice C.

Tabloul clinic se caracterizează în principal prin prezența simptomelor astenovegetative (slăbiciune, scăderea capacității de muncă), scăderea poftei de mâncare și prezența sindromului hepatolienal.Este posibilă scăderea în greutate, o creștere repetată a temperaturii corpului până la un număr subfebril. Se atrage atenția asupra posibilității de a dezvolta manifestări extrahepatice (sistemice). S-a dovedit o legătură cu infecția cronică cu VHC a unor manifestări extrahepatice precum crioglobulinemia severă, glomerudonefrita proliferativă membranoasă și porfiria cutanată tardivă. O asociere a infecției cu VHC cu trombocitopenia idiopatică, lichenul plan, sindromul Schegren și limfomul cu celule B este considerată de presupus. Printre manifestările clinice ale crioglobulinemiei trebuie remarcate slăbiciune, artralgie, purpură, polineuropatie periferică, sindrom Raynaud, hipertensiune arterială, afectarea rinichilor. Dintre patologia endocrină predomină hipotiroidismul, hipertiroidismul, tiroidita Hashimoto. Afectarea organului vederii se manifestă prin cheratită ulceroasă și uveită. Au fost descrise o varietate de leziuni cutanate în asociere cu CVHC, dintre care vasculita cutanată necrozantă cu leziuni papulare sau petechiale datorate depunerii de crioglobuline este cel mai clar asociată cu infecția virală. Manifestările extrahepatice neuromusculare și articulare ale hepatitei virale cronice C se datorează în majoritatea cazurilor crioglobulinemiei. Se pot observa slăbiciune musculară, sindrom miopatic, mialgie, miastenie. În hepatita cronică C, spre deosebire de hepatita B, formele integrative nu sunt înregistrate.

Mecanismul leziunilor hepatice.În cazul infecției cu VHC, se observă o gamă largă de leziuni extrahepatice, împărțite condiționat în trei grupe principale: leziuni extrahepatice ale genezei imunocomplexului (vasculită de diferite localizări; vasculită cutanată, sindrom Raynaud, glomerulonefrită, neuropatie periferică, periarterita nodoză etc.); modificări extrahepatice ale genezei imuno-celulare și imunocomplexelor (artrita, polimiozita sindromul Segren, alveolita fibrozată etc.); afectarea sistemului sanguin, inclusiv limfoproliferarea malignă a celulelor B. Se crede că limfotropismul VHC (replicarea în celulele sanguine, în principal în limfocitele B) determină stimularea cronică a limfocitelor B și, ca urmare, activarea acestora, creșterea producției de imunoglobuline (diferiți autoanticorpi, IgM poli- și monoclonali cu factor reumatoid). activitate) cu formarea complexelor imune, inclusiv crioglobuline mixte.

În dezvoltarea leziunilor extrahepatice, rolul posibilei replicări a VHC în diferite organe și țesuturi (în plus față de ficat și sistemul hematopoietic) cu dezvoltarea reacțiilor citotoxice ale celulelor T direcționate către antigeni virali, autoantigeni, formate ca urmare a se discută și efectul dăunător direct al virusului la nivel celular.

Faza de reactivitate progresează succesiv spre ciroză hepatică și carcinom hepatocelular.

Diagnosticul hepatitei virale cronice C

Caracteristici ale diagnosticului. Pentru diagnosticul BHC, este necesar să se țină cont de datele epidemiologice care indică transfuzii de sânge, intervenții chirurgicale, hemodializă, dependență de droguri etc., precum și manifestările clinice nespecifice ale bolii (slăbiciune, oboseală, ușoară mărire a bolii). ficat etc.).

Conform criteriilor American Consensus on Hepatitis C din 2000, acum au fost dezvoltate abordări optime pentru diagnosticarea și monitorizarea bolii. Există diferite metode de diagnosticare și monitorizare a infecției cu VHC. Testele care determină anticorpii împotriva virusului includ metoda ELISA, care include truse care conțin antigene HCV din gene nestructurale și metode de imunoblot recombinant (RIBA). Aceiași antigeni sunt utilizați în ELISA și RIBA. Testele de amplificare țintită, inclusiv reacția în lanț a polimerazei (PCR) sau amplificarea mediată de transcripție (TOA), au fost dezvoltate pentru a detecta ARN-ul HCV. O biopsie poate oferi o caracterizare histologică a leziunilor hepatice, dar nu diagnostichează infecția cu VHC.

Metode serologice de diagnosticare a infecției cu VHC. Metodele ELISA sunt reproductibile, ieftine și aprobate de FDA pentru diagnosticarea infecției cu VHC. Acestea sunt potrivite pentru screeningul grupurilor de 0 pacienți și sunt recomandate ca teste de diagnostic primare pentru pacienții cu semne clinice de boală hepatică. Sensibilitatea și specificitatea ridicate a metodelor ELISA de a treia generație (sensibilitate peste 99%, specificitate 99%) au făcut posibilă refuzul efectuării testelor de confirmare atunci când se face un diagnostic la indivizii din grupurile de risc. Rezultatele ELISA negative sunt suficiente pentru a exclude diagnosticul de infectie cu VHC la persoanele imunocompetente. Rareori, rezultate fals negative apar la pacienții imunocompromiși și la cei aflați în hemodializă. Pe de altă parte, rezultatele ELISA fals pozitive sunt observate la pacienții cu tulburări autoimune, ceea ce indică necesitatea detectării ARN-ului VHC. RIBA rămâne o metodă complementară utilă pentru screening-ul în masă a produselor sanguine.

Metode calitative pentru determinarea VHC. La pacienții cu rezultate ELISA pozitive, prezența infecției persistente cu VHC trebuie confirmată prin detectarea calitativă a ARN VHC. Metoda automată aprobată de FDA are o limită de detecție de 50 UI/mL. Recent, a fost dezvoltată o nouă metodă de amplificare mediată de transcripție cu o limită de detecție comparabilă cu PCR. Aprobarea FDA este încă necesară pentru a utiliza testul. Specificitatea metodelor este de 98%. Prezența unui singur rezultat pozitiv al detectării ARN HCV confirmă replicarea activă a virusului, un rezultat negativ nu indică absența viremiei la pacient. Determinarea calitativă ulterioară a ARN HCV este necesară pentru a confirma absența replicării active a HCV. În prezența infecției cronice cu VHC, retestarea prin PCR nu este utilă la pacienții netratați. Practic toți pacienții rămân viremici, un rezultat negativ poate reflecta o scădere tranzitorie a titrurilor de virus în raport cu pragul de sensibilitate al metodei.

Metode cantitative pentru determinarea VHC. Pentru confirmarea de laborator a diagnosticului, este necesar să se examineze sângele prin ELISA pentru prezența anticorpilor împotriva HCV și a activității ALT.Anticorpii împotriva HCV pot fi detectați nu numai în sânge, ci și să facă parte din complexele imune circulante. Cu toate acestea, rezultatele studiilor unice, ținând cont de faza de „fereastră”, nu trebuie considerate finale. Monitorizarea dinamică a activității ALT este necesară de cel puțin 1-2 ori pe lună. Dacă activitatea ALT rămâne normală timp de multe luni în prezența anti-VHC, atunci astfel de pacienți sunt tratați ca purtători ai virusului HCV.

Diagnosticul de laborator al hepatitei C pe baza detectării markerilor specifici ai infecţiei cu VHC. Pentru diagnosticul CVHC, se poate folosi determinarea activității de replicare a HCV, evidențiată de prezența HCV ARN PCR, HCVAb IgM, spectrul de anticorpi structurali și nestructurali în reacția imunoblot, clarificarea genotipului HCV, evaluare a viremiei folosind determinarea cantitativă a ARN VHC.Trebuie amintit că ARN VHC poate să nu fie un criteriu de diagnostic pentru hepatita cronică C și în același timp să determine faza procesului (activ, inactiv). Diagnosticul infecției cronice se bazează pe depistarea ARN VHC în sânge prin teste calitative sau cantitative timp de cel puțin 6 luni. Studiile prospective au arătat că majoritatea persoanelor infectate cu VHC dezvoltă o formă cronică a infecției. Factorii asociați cu eliminarea spontană a virusului sunt vârsta fragedă, sexul feminin și o anumită combinație de gene complexe majore de histocompatibilitate. Identificarea se realizează prin preparate de diagnosticare ale producătorilor interni sau străini care au permisiunea statului.

Rezultatele studiilor efectuate pot fi interpretate ca „pozitive”, „negative” și „incerte”. Cu un rezultat „nedeterminat” după 2 luni sau mai mult, ar trebui efectuat un studiu suplimentar pentru prezența markerilor infecției cu VHC. Ca metodă de confirmare, PCR poate fi utilizată pentru detectarea ARN-ului VHC (cu condiția să fie utilizate instrumente de diagnostic aprobate de autoritățile de sănătate publică). Detectarea ARN HCV în ser și HCVAb indică infecția actuală. Absența ARN HCV în probele de sânge pozitive pentru HCVAb nu poate fi utilizată. Pentru a distinge între un HS trecut și un rezultat de laborator „fals pozitiv”. În plus, unii indivizi au o viremie instabilă, care poate determina rezultatul „negativ” al detectării ARN-ului VHC.

Diagnosticul hepatitei C în faza latentă bazată exclusiv pe indicarea markerilor VHC.

O mare importanță diagnostică este o biopsie prin puncție a ficatului, cu care nu numai că puteți evalua activitatea inflamației, ci și se poate determina severitatea fibrozei. Pentru hepatita virală cronică C sunt caracteristice următoarele manifestări morfologice: o combinație de distrofie grasă și hidropică - corpurile acidofile ale Consilierului; necroză în trepte; infiltrație limfoidă cu formare de foliculi în căile portice și intralobulare; lanțuri de limfocite în sinusoide; afectarea căilor biliare, proliferarea căilor biliare (vezi Fig. XIII insert color). Severitatea activității inflamatorii în stadiul de fibroză sau prezența cirozei hepatice deja formate poate prezice răspunsul la terapia cu interferon. În funcție de gradul de activitate, inflamația este evaluată ca fiind minimă, nesemnificativă, moderată și severă. Aceleași 4 grade se disting și la evaluarea stadiului de fibroză (minim, minor, moderat și sever). Necroza de grup intralobular, necroza de punte și septurile active indică o tranziție rapidă de la hepatita cronică C la ciroza hepatică. Criteriile de diagnostic sunt mărirea ficatului și a splinei, hiperenzimemia.

În ultimii ani, în literatura de specialitate au apărut rapoarte despre genotipurile virale F, G, TTV, care nu au primit încă recunoașterea universală din partea Comitetului Internațional pentru Taxonomie și Nomenclatură a Virușilor. Virusul hepatitei G (HGV, GBV-C) conține ARN și aparține familiei de flavivirusuri. Genomul patogenului este format din regiuni structurale (E1, E2) și nestructurale (NS2, NS3, NS4, NS5) care codifică proteinele corespunzătoare, ale căror funcții sunt similare cu HCV. O caracteristică a virusului este prezența unei proteine ​​​​nucleu (nucleu) defecte sau absența completă a acesteia. Există o presupunere cu privire la prezența a trei genotipuri și a mai multor subtipuri ale virusului. Infecția apare în timpul transfuziei de sânge, intervenții parenterale, act sexual, este posibilă o cale verticală de transmitere de la mamă la copil. Adesea există o combinație de infecție cu VHC / HGV, când progresia procesului este caracteristică până la dezvoltarea cirozei. Hepatita cronică G se caracterizează printr-un curs benign cu activitate minimă. Prezența unui virus activ în unele cazuri se manifestă printr-o creștere a activității fosfatazei alcaline. Modificările morfologice ale ficatului seamănă cu imaginea din hepatita cronică C.

Tratamentul hepatitei virale cronice C

Caracteristici ale tratamentului hepatitei cronice virale C. Toți pacienții cu hepatită cronică C sunt potențiali candidați pentru terapia antivirală. Tratamentul este recomandat pacienților cu risc crescut de progresie a bolii spre ciroză. Conform liniilor directoare ale Asociației Europene pentru Studiul Ficatului (EASL) și ale National Institutes of Health (NIH), indicația pentru terapia etiopatogenetică este inflamația necrozantă moderată sau severă și/sau fibroza ficatului cu niveluri detectabile de VHC. ADN-ul în serul sanguin. Acești indivizi se caracterizează prin prezența unui tablou histologic de fibroză portală sau interlobulară sau inflamație ușoară și necroză, niveluri crescute de ALT. La unii pacienți, factorii de risc și gradul de eficacitate al terapiei nu sunt complet clare, ceea ce necesită cercetări suplimentare.

Scopul terapiei pentru hepatita cronică C este eradicarea virusului, încetinirea progresiei bolii, îmbunătățirea histologiei ficatului, reducerea riscului de apariție a HCC și îmbunătățirea calității vieții legate de sănătate.

Mulți dintre pacienți nu sunt incluși în studiu din cauza consumului de droguri, alcoolismului, vârstei și bolilor somatice și neuropsihiatrice concomitente. Trebuie depuse eforturi pentru tratarea acestor populații. Deoarece un număr mare de persoane infectate cu VHC sunt încarcerate, este necesară o abordare specială pentru prevenirea, diagnosticarea și tratamentul acestora.

Tratamentul pacienţilor trebuie efectuat în centre care asigură respectarea regulilor regimului sanitar şi epidemiologic, de către hepatologi (infecţionişti şi gastroenterologi). Dacă pacienții au comorbidități severe cauzate de VHC, tratamentul trebuie efectuat de către hepatologi în colaborare cu specialiști, în funcție de profilul bolii.

Pentru terapia etiopatogenetică se folosesc medicamente antivirale (interferoni, citokine), imunosupresoare (prednisolon, azatiaprină) și medicamente combinate (IFN + citokine, sau + ribavirină, sau + inductori de interferon), precum și, după indicații, alți agenți patogenetici.

În tratamentul hepatitei virale cronice C, interferonul va fi luat în faza de replicare virală. Efectele IFN se datorează suprimarii producției de virusuri și eliminării acestora, efectului imunomodulator, exprimării crescute a antigenelor HLA pe membranele celulare, citotoxicității crescute a celulelor T și a kill-R-urilor naturale, inhibarea proceselor de fibrogeneză și scăderea riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular. Următoarele IFN au fost propuși pentru tratamentul hepatitei cronice C: IFN-aga (reaferon, roferon A etc.), IFN-aga (intron A, realdiron etc.), IFN-a limfoblastic etc. (PegIntron) , Pegasys), care poate fi administrat subcutanat o dată pe săptămână.

Un efect pozitiv al utilizării interferonilor este observat cu următoarele date clinice și virusologice:

• nivel scăzut de activitate a aminotransferazelor în serul sanguin (o creștere de cel mult 3 ori în comparație cu norma);
• nivel scăzut de ARN HCV în serul sanguin;
• fibroza portală sau în trepte a ficatului în combinație cu semne moderate de inflamație și necroză.
• absența cirozei hepatice sau severitatea minimă a acesteia;
• absența colestazei;
• niveluri normale de fier în serul sanguin și țesutul hepatic;
• durata scurtă a infecției cu VHC;
• genotipurile 2 și 3 de HCV;
• infecție cu o populație virală omogenă, absența mutanților HCV;
• vârsta pacientului este mai mică de 45 de ani.

Interferonii (roferon A, intron A, reaferon) se administrează în medie de 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână (din două zile) subcutanat sau intramuscular timp de 12 luni, cu condiția ca ARN-ul VHC să dispară după 3 luni de la începerea tratamentului. Dacă ARN HCV este detectat după 3 luni -deledd, nu este recomandabil să se continue terapia conform acestei scheme. JConform recomandării Consensului Rusiei din 2000, baza pentru monoterapia cu IFN este:

• vârsta fragedă la momentul infecției (până la 40 de ani);
• Femeie;
• lipsa excesului de greutate corporală;
• absența nivelurilor crescute de fier și creșterea activității GGTP în serul sanguin;
• niveluri crescute de ALT;
• prezența unui grad moderat de activitate a procesului și a unei fibroze minime în ficat;
• nivel scăzut de ARN HCV și nu 1 genotip al virusului hepatitei C

Absența acestor factori poate fi considerată o indicație pentru terapia combinată.

Factorii favorabili pentru terapia cu interferon sunt, de asemenea, durata bolii de cel mult 5 ani, absența semnelor histologice ale cirozei hepatice, absența alcoolismului (nivel normal de medicamente anti-TB), dependența de droguri, absența HBV și Co-infecția cu HIV, un nivel crescut de ALT în prezența ARN HCV în ser.

Factorii nefavorabili care afectează eficacitatea inferoterapiei sunt durata bolii peste 5 ani, vârsta înaintată a pacientului, modificări histologice pronunțate ale punctului hepatic.

Contraindicații ale terapiei cu interferon:

Absolut:

• depresie severă sau antecedente de depresie;
• epilepsie sau convulsii necontrolate;
• trombocitopenie (mai puțin de 50.000 de celule în 1 µl), leucopenia (mai puțin de 1500 de celule);
• transplant de organe (cu excepția ficatului);
• prezența cirozei hepatice decompilate;
• boală cardiacă severă.

Relativ:

• boli concomitente severe ale plămânilor, rinichilor, sistemului cardiovascular, diabet zaharat decompensat;
• boli ale tiroidei necorectate;
• abuzul de alcool;
• boli mintale, inclusiv istoric;
• hepatită autoimună și tulburări imunitare severe induse de virus;
• boli autoimune asociate;
• SIDA;
• dependență;
• tumori maligne;
• prezența autoanticorpilor la mitocondrii și alte structuri celulare și subcelulare.

Criteriile de eficacitate a tratamentului sunt normalizarea dispariției markerilor de fază de replicare a VHC (ARN VHC, IgM HCVAb).

Nivelul aminotransferazelor, tabloul histologic al ficatului. Rata de răspuns pozitiv la tratament este de 40-50%.

Astfel, determinarea eficacității clinice a terapiei include o evaluare a răspunsului timpuriu la implementarea sa, precum și rezultatele tratamentului imediat după finalizarea acestuia și pentru o perioadă de timp suficient de lungă după aceea. Atunci când se evaluează eficacitatea terapiei, trebuie urmate următoarele recomandări:

• Răspunsul virusologic precoce este determinat prin calcularea procentului de pacienți cu un test calitativ ARN-VHC negativ la 12 săptămâni de la începerea terapiei antivirale.
• Răspunsul primar este definit ca procentul de pacienți cu un rezultat negativ al testului calitativ ARN-VHC și normalizarea ALT imediat după finalizarea unui curs de terapie antivirală.
• Răspunsul virusologic susținut (remisiune biochimică și virusologică susținută) este definit ca procentul de pacienți cu un rezultat negativ al testului calitativ ARN-VHC și normalizare ALT în 24 de săptămâni după terminarea terapiei.

Eficacitatea interferonilor în hepatita virală cronică C este crescută prin utilizarea combinată a ribavirinei în doză de 800-1200 mg, acid ursodeoxicolic în doză de 600 mg/zi și fosfolipide esențiale. Cu hepatita HCV lb rezistentă la interferon, interferonul-a se administrează în primele 6 luni în doză de 6 milioane UI de trei ori pe săptămână. O remisiune stabilă se observă în 35-40% din cazuri. Pacienților cu remisie parțială li se prezintă un curs repetat care durează până la 1,5-2 ani.

Conform recomandărilor conferinței privind managementul pacienților cu hepatită C, desfășurată la Paris în februarie 2002, pacienții cu genotip 1 VHC ar trebui să continue tratamentul timp de 48 de săptămâni, cu condiția ca după 12 săptămâni de tratament să nu fie detectat virusul sau titrul acestuia. a scăzut cu mai mult de 2 lg copii. În cazul în care tratamentul nu are efect, al cărui scop a fost eradicarea virusului, acesta poate fi oprit. Pentru a reduce rata de dezvoltare a bolii, este posibilă continuarea cursului. Pacienților cu genotipurile 2 și 3 li se arată cursul obișnuit de terapie combinată (IFN + RBV) timp de 24 de săptămâni. Pentru genotipurile 4, 5, 6 se recomandă o perioadă de tratament de până la 48 de săptămâni, ținând cont de raportul risc-beneficiu al terapiei, evaluat individual.

Eficacitatea interferonilor pegilați este confirmată de faptul că, odată cu introducerea PegIntron de 1 dată pe săptămână (în toate Loza), a fost observat un răspuns virusologic imediat și susținut mult mai des decât cu utilizarea intronului A. În același timp, eficacitatea virologică până la sfârșitul tratamentului cu PegIntron depinde de doză. Utilizarea medicamentului la o doză de 1,5 mcg / kg o dată pe săptămână crește frecvența unui răspuns virusologic susținut de 2 ori.

Introducerea PegIntron 1 dată pe săptămână este superioară ca eficacitate față de monoterapia cu introioame A. La pacienții care au răspuns la tratament s-a evidențiat o îmbunătățire semnificativă a tabloului histologic al ficatului comparativ cu pacienții care nu au avut efect. O scădere a gradului de fibroză poate fi observată la pacienții cu stadii F3/F4 ale bolii.

Astfel, dezvoltarea formelor pegilate de IFN cu farmacocinetică îmbunătățită, eficacitate mai mare în comparație cu interferonii standard și un regim mai convenabil (o dată pe săptămână) a oferit pacienților șanse mai mari de vindecare. Utilizarea interferonilor pegilați a redus incidența reacțiilor adverse asociate cu regimurile standard de tratament cu interferon.

În ciuda faptului că RVS nu are o corelație puternică cu supraviețuirea pacientului din cauza necesității unei urmăriri pe termen lung, absența ARN-ului VHC detectabil indică o scădere a severității leziunilor hepatice, o scădere a fibrozei și minimizarea risc

recidiva bolii. În plus, două studii mari efectuate în Japonia au arătat că tratamentul cu interferon a fost asociat cu un risc redus de apariție a HCC, ceea ce este important pentru persoanele care realizează SVR.

Pacienților care nu reușesc să atingă SVR li se administrează un al doilea curs de tratament. Această decizie se bazează pe următoarele puncte principale:

• natura răspunsului anterior;
• tipul de terapie anterioară și potențialul unui nou tip de tratament;
• severitatea leziunilor hepatice;
• genotipul virusului și prezența altor factori de prognostic;
• toleranță la terapia anterioară.

Posibilitatea realizării RVS la pacienții care primesc retratament cu peginterferon în asociere cu ribavirină după monoterapie sau când se utilizează regimul de tratament standard cu interferon/ribavirină, este în prezent în discuție. Cu toate acestea, continuarea retratamentului fără ajustarea regimului de tratament poate duce la o scădere a ratei de vindecare.

O problemă serioasă o prezintă pacienții care nu au răspuns la terapia cu peginterferon/ribavirină în doze optime, mai ales în prezența fibrozei sau a cirozei hepatice.

Pacienții cu fibroză sau ciroză avansată prezintă un risc crescut de a dezvolta decompensare hepatică și ar trebui considerați candidați pentru retratament, mai ales dacă monoterapia eșuează. Pacienților cu fibroză intermediară și boală hepatică activă trebuie să li se administreze terapie repetată.

Aproximativ 30% dintre pacienții cu infecție cu VHC au un nivel normal de ALT, iar la 40% nivelurile de activitate enzimatică sunt de 2 ori mai mari decât nivelul normal superior. În ciuda modificărilor histologice ușoare, cei mai mulți dintre acești pacienți au tendința de a evolua spre fibroză și ciroză.

Pacienții cu niveluri normale de ALT, activitate otologică minimă și slabă a hepatitei fără fibroză pot fi sub observație dinamică fără tratament antiviral (examen de control o dată la 6 luni).

Când se efectuează un tratament etiopatogenetic, este necesar să ne amintim posibilitatea de a dezvolta astfel de reacții adverse, cum ar fi pirogene.

reacție și sindrom asemănător gripei, depresie, insomnie, sindrom astenic, cefalee, prurit și erupție cutanată, alopecie, anorexie, precum și modificări ale testului clinic de sânge - neutropenie, trombocitopenie, anemie. De asemenea, este posibil să se modifice parametrii biochimici: o creștere a activității fosfatazei alcaline, LDH, o creștere a nivelului de creatinine și azot ureic din serul sanguin.

Dezvoltarea unui sindrom asemănător gripei poate fi prevenită dacă paracetamol (nu mai mult de 3 g / zi) sau ibuprofen (în absența cirozei) este administrat simultan cu o injecție de IFN.

Tulburările mintale sunt adesea observate printre complicațiile severe ale terapiei cu interferon. Adesea, în timpul terapiei etiopatogenetice, se dezvoltă depresie severă, care necesită sprijin emoțional, asistență psihoterapeutică și uneori numirea de antidepresive din grupul inhibitorilor recaptării serotoninei.

Pentru a evita dezvoltarea insomniei, ribavirina trebuie luată seara, dar nu noaptea. În cazurile severe, se recomandă administrarea de antidepresive triciclice.

Schimbările în stilul de viață, activitatea fizică și creșterea cantității de lichid consumate vor ajuta la oprirea formării sindromului astenic.

Mâncărimea pielii și erupțiile cutanate observate cu tratamentul de mai sus pot fi tratate cu antihistaminice și unguente pe bază de glucocorticosteroizi.

Alopecia observată uneori este reversibilă, în aceste cazuri este util să se conducă conversații psihoterapeutice cu pacienții.

Odată cu dezvoltarea anorexiei, dieta este suplimentată cu amestecuri de nutrienți îmbogățite și, dacă este necesar, sunt prescrise prokinetice.

Mialgiile sunt oprite prin administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene (în absența contraindicațiilor la acestea).

• Cu o scădere a numărului absolut de neutrofile mai mică de 750 de celule / μl, este necesar să se ia în considerare reducerea dozei de interferon de 2 ori.
• În cazul neutropeniei cu un număr absolut de celule mai mic de 500 / μl, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul absolut de neutrofile crește la 1000 / μl.

Dezvoltarea trombocitopeniei necesită tactici medicale adecvate:

• Cu o scădere a numărului de trombocite sub 50.000 de celule / μl, se recomandă reducerea dozei de IFN-a de 2 ori.
• În cazurile de scădere a numărului absolut de trombocite sub 25.000 celule/μl, tratamentul trebuie întrerupt.

Când este detectată anemie (scăderea nivelului de hemoglobină

În timpul tratamentului, bolile autoimune se pot agrava: hepatită autoimună, trombocitopenie idiopatică, anemie hemolitică, diabet zaharat. Alte sindroame și boli autoimune care apar sau se manifestă pe fondul administrării de IFN-a includ psoriazisul, artrita reumatoidă, sindromul asemănător LES, sarcoidoza, CBP. Este dificil de prezis apariția unor astfel de complicații. Înainte de a începe terapia, este necesar, în primul rând, să se verifice cu atenție diagnosticul de hepatită C și, în al doilea rând, să se determine cât mai complet spectrul inițial de autoanticorpi. Un risc crescut de apariție a complicațiilor autoimune trebuie luat în considerare la pacienții cu haplotipuri HLA DR3, DR4, DR52 și DQ2, adică cu haplotipuri asociate cu hepatită autoimună și alte boli autoimune. Pentru controlul terapiei cu IFN, se recomandă o examinare clinică lunară a pacientului cu determinarea activității transaminazelor (ALAT, AST) și a altor parametri biochimici, precum și hemograme.

Trebuie remarcat faptul că efectele secundare precum anemia, slăbiciunea, depresia sunt semnificativ mai des observate cu terapia combinată.

Infecția cu VHC este frecventă după transplantul hepatic, iar gradul în care progresează depinde de starea imunitară a pacientului. Frecvența reinfectării cu VHC se corelează cu încărcătura virală în momentul operației, vârsta donatorului și severitatea imunosupresiei la un anumit individ în perioada postoperatorie.

Remisiunea biochimică la sfârșitul tratamentului este evaluată prin normalizarea ALT. După terminarea terapiei, criteriile pentru remisiunea completă sunt normalizarea nivelului de ALT și dispariția sângelui ARNhi HCV.

Cu terapia cu IFN, unii pacienți pot dezvolta recidive ale hepatitei cronice C în timpul tratamentului, care, potrivit unor autori, se datorează formării de anticorpi la reaferon. În astfel de cazuri, este de dorit să se verifice prezența anticorpilor la IFN și, dacă aceștia sunt detectați, să se anuleze reaferonul și să se continue tratamentul cu interferon leucocitar natural.

Prin remisiune biochimică stabilă se înțelege menținerea activității normale a ALT la 6 luni sau mai mult după încetarea terapiei. Remisiunea completă stabilă la pacienții cu hepatită cronică C include activitatea normală a AST, ALT, absența ARN HCV la 6 luni sau mai mult după întreruperea tratamentului.

Dacă pacientul nu răspunde la terapia cu interferon în decurs de 3 luni de la tratament, adică are încă hiperenzimemie și viremie, atunci tratamentul cu IFN trebuie întrerupt. Controlul virusologic se efectuează în a 12-a săptămână (3 luni) de tratament.

Dacă după încheierea unei cure de 6 sau 12 luni de terapie cu IFN apare o recidivă a bolii, este posibilă o a doua cursă de tratament cu IFN, răspunsul la care poate fi mai mare decât primul. În mod repetat, IFN-os este prescris într-o doză de 3 sau 5 milioane UI pe zi intramuscular de 3 ori pe săptămână timp de cel puțin 12 luni. Cu un astfel de curs repetat continuu de tratament, un răspuns este obținut la 40-80% dintre pacienți.

Cu toate acestea, dacă până la sfârșitul cursului de 6 luni de terapie cu IFN numai activitatea ALT a revenit la normal și viremia nu a dispărut, atunci cu terapia repetată cu IFN doar ALT se normalizează, iar ARN-ul VHC dispare rareori în ele.

Un răspuns la tratament este considerat stabil dacă se observă un test ARN HCV negativ și un nivel normal de ALT la 6 luni după terminarea întregului curs de tratament.

În prezent, pentru a crește efectul unui curs repetat de terapie cu IFN, se utilizează o combinație de IFN-a cu ribavirină la o doză de 14 mg/kg pe zi.

Chiar și la pacienții care nu au răspuns la primul curs de terapie cu IFN, un curs repetat combinat cu ribavirină permite un răspuns pozitiv în 20-25% din cazuri. La persoanele care au răspuns la primul curs de terapie cu interferon (cel puțin tranzitoriu), tratamentul repetat combinat cu ribavirină crește efectul cu până la 50-70%.

La atingerea unei remisiuni complete stabile la 6 luni de la terminarea tratamentului, se recomandă continuarea monitorizării pacientului timp de cel puțin 2 ani cu o frecvență de 1 la 6 luni și biopsie hepatică ulterioară.

După cum sa menționat mai sus, ribavirina (arviron, virazol, rebetol, ribavin, ribamidil), un analog al guanozinei, este utilizată pe scară largă în tratamentul pacienților cu hepatită cronică C. Medicamentul are un efect virostatic împotriva multor virusuri care conțin ADN și ARN, inclusiv cei care nu sunt sensibili la alte medicamente antivirale. Utilizarea ribavirinei în hepatita cronică C nu reduce viremia, dar are un efect imunomodulator și, eventual, un efect imunosupresiv, normalizează nivelul ALT și îmbunătățește tabloul histologic al ficatului. Monoterapia cu ribavirină timp de un an este relativ bine tolerată de către pacienți.

Numai în 10-15% din cazuri, medicamentul a dat reacții adverse sub formă de oboseală, amețeli, greață, mâncărimi ale pielii, iar la un număr de pacienți - hemoliză, urmată de o creștere a fierului seric, precum și o creșterea concentrației de fier în hepatocite, ceea ce, după cum se știe, contribuie la progresia fibrozei și la înrăutățirea eficacității terapiei cu IFN. Ribavirina se administrează pe cale orală în doză de 1200 mg pe zi, împărțită în două prize (dimineața și seara).

Contraindicațiile pentru utilizarea ribavirinei sunt boli severe ale sistemului cardiovascular, glandei tiroide, hemoglobinopatii, insuficiență renală cronică, hepatită autoimună și ciroză hepatică decompensată, sarcină, vârsta de până la 18 ani. Când utilizați medicamentul, este recomandabil înainte de începerea tratamentului, apoi în a 2-a, a 4-a, a 8-a săptămână de tratament și apoi în mod regulat, după caz, să efectuați un test clinic de sânge (eritrocite, leucocite, formulă de leucocite, trombocite), o examinare. a electroliților, determinarea nivelului creatininei, efectuarea testelor funcției hepatice. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contraceptive eficiente timp de 6 luni după tratament.

Unele interacțiuni medicamentoase au fost descrise pentru ribavirină. Deci, atunci când sunt administrate simultan cu agenți care conțin magneziu și aluminiu sau simeticonă, biodisponibilitatea medicamentului scade,

Contraindicațiile pentru tratamentul antiviral al hepatitei cronice cu ribavirină sunt împărțite în absolute și relative.

Contraindicatii absolute:

• insuficiență renală terminală;
• anemie și hemoglobinopatii;
• sarcina și alăptarea;
• nerespectarea contracepției în timpul tratamentului;
• boli necompensate ale sistemului cardiovascular.

Contraindicații relative:

• hipersensibilitate la ribavirină;
• boala tiroidiană;
• hemoglobinopatii (talasemie, anemia falciforme);
• epilepsie;
• ciroza hepatică decompensată;
• hepatită autoimună, alte boli autoimune;
• vârsta de până la 18 ani;
• varsta in varsta;
• hipertensiune arterială necontrolată;
• nivelul hemoglobinei

Regimul antiviral optim include interferon-a2a pegilat la o doză de 180 mcg pe săptămână sau interferon pegilat la o doză de 1,5 mcg/kg greutate corporală pe săptămână + ribavirină la doze corespunzătoare greutății corporale. Durata tratamentului depinde de genotipul VHC.

Dacă apare o recidivă și în absența contraindicațiilor la ribavirină, se recomandă începerea terapiei combinate cu IFN + ribavirină timp de 6 luni sau un curs repetat de monoterapie la o doză de 3 milioane UI timp de 12-18-24 luni. În ambele cazuri, un răspuns permanent poate fi obținut la 60% sau mai mult dintre pacienți. Terapia combinată pentru recidiva hepatitei cronice C este de 10 ori mai eficientă decât monoterapia cu IFN-a.

Trebuie remarcat faptul că ribavirina poate provoca reacții adverse (oboseală, depresie, amețeli, greață, mâncărime) și este, de asemenea, posibilă dezvoltarea hemolizei, urmată de o creștere a concentrației de fier în serul sanguin și celulele hepatice. La rândul său, acumularea de fier în hepatocite crește fibroza și reduce eficacitatea terapiei. Pentru a preveni dezvoltarea unui astfel de efect, este recomandabil să urinezi înainte de terapia combinată, în special la acei pacienți care, chiar înainte de terapia combinată, au avut o creștere a nivelului de fier în serul sanguin. Am propus o schemă pentru tratamentul acestor pacienți cu citafereză preliminară. În tratamentul hepatitei virale cronice, sunt utilizați și inductori parati ai interferonilor, în special cicloferonul. Medicamentul este prescris intramuscular la 2 ml în zilele 1, 2, 4, 6, 8, 10 și 12 ale cursului de tratament, urmată de trecerea la administrarea orală.Este recomandabil să se combine cicloferon și interferon.

Utilizarea acidului ursodeoxicolic în tratamentul hepatitei cronice C este un adjuvant. În prezența sindromului de colestază, UDCA reduce frecvența reapariției biochimice a hepatitei.

În prezent, sunt în curs de desfășurare studii privind eficacitatea tratamentului hepatitei cronice C cu următoarele medicamente în monoterapie, precum și în combinație cu interferoni pegilați

• interleukina-2,-12,
• amantadină,
• micofenolat de mofetil,
• diclorhidrat de histamina,
• timozin-a,
• VX-497.

Coincidența spectrului activității farmacodinamice a interleukinei-2 (rIL-2) cu structura disfuncțiilor imune în CVHC fundamentează utilizarea acestuia în regimurile de tratament pentru această boală. Medicamentul intern Roncoleukin conține IL-2 uman recombinant (rIL-2) ca principiu activ. Efectul imunoterapeutic al rIL-2 se realizează prin completarea deficienței de interleukine-2 endogene, stimularea proliferării clonale a celulelor imunocompetente, prelungirea vieții celulelor imunocompetente activate prin reducerea nivelului de apoptoză, restabilirea echilibrului Tsh/Tn2 și corectarea profilul de reglare a citokinelor, creșterea activității funcționale a fagocitelor mononucleare și producția de interferoni endogeni.

Utilizarea Roncoleukin în modul de monoterapie se efectuează în conformitate cu două regimuri de tratament:

• Schema I - administrarea intravenoasă a medicamentului în doză de 0,5 mg de 2-3 ori pe săptămână timp de 8 săptămâni; doar 16-24 de prezentări,
• Schema II - administrarea intravenoasă a medicamentului la 0,5 mg de 3 ori pe săptămână în primele două săptămâni și administrare subcutanată ulterioară la 0,5 mg de 3 ori pe săptămână în restul de 6 săptămâni, în total 24 de injecții.

În prezent, cel mai mare număr de date privind fezabilitatea și eficacitatea tratamentului pacienților cu hepatită cronică C cu roncoleukin, precum și tolerabilitatea acesteia, au fost obținute folosind un regim de monoterapie.

Schema terapiei combinate cu roncoleukină în combinație cu preparate IFN-a a fost mai întâi propusă și justificată patogenetic pentru tratamentul pacienților cu hepatită cronică C cu activitate histologică biochimică minimă a procesului, inclusiv pacienții care nu au răspuns la terapia cu interferon. Conform acestei scheme, roncoleukina este prescrisă pe fondul tratamentului cu medicamente IFN-a intravenos la o doză de 0,5 mg de 2 ori pe săptămână în primele 8 săptămâni; un total de 16 introduceri.

În procesul de tratament cu Roncoleukin, încărcătura virală scade, inclusiv în monocite, iar imaginea histologică a ficatului se îmbunătățește. Medicamentul promovează activarea legăturii celulare reduse inițial a imunității și are un efect modulator asupra legăturii umorale. De remarcat tolerabilitatea bună a medicamentului, absența reacțiilor adverse grave.O creștere pe termen scurt a temperaturii până la valori subfebrile în timpul administrării sale a fost observată la 14% dintre pacienți.

Experiența acumulată a făcut posibilă determinarea principiilor terapiei Roncoleukin:

• posibilitatea utilizării la pacienții cu contraindicații la terapia cu IFN;
• posibilitatea utilizării la pacienții cu activitate histologică și biochimică minimă a procesului patologic;
• posibilitatea combinării cu medicamentele IFN și inductorii săi, depășind rezistența în curs de dezvoltare la aceștia.

Potrivit clinicienilor italieni, la majoritatea pacienților cu hepatită cronică C care nu au răspuns anterior la monoterapie cu interferon-a, o terapie combinată cu trei componente - interferon-a + ribavirină + amantadină (midantan, symmetrel) poate fi eficientă. Conform rezultatelor studiului lor clinic, s-a ajuns la concluzia că adăugarea de amantadină hidroclo-RVDa (200 mg pe zi pe cale orală) la terapia cu interferon-osr în asociere cu ribavirină a dublat mai mult decât numărul de pacienți care, după 12 luni de tratament , s-a obținut un răspuns clar la terapie (până la 68%). În același timp, la un an de la încheierea terapiei cu trei componente, un răspuns stabil a avut loc la 25% dintre pacienți, în timp ce printre pacienții care au primit Tratament cu două componente, această cifră nu a depășit 4%.

În stadiul studiilor clinice, există o substanță farmacologică cu denumirea de lucru VX-497, care este similar ca mecanism de acțiune cu ribavirina, dar, conform dezvoltatorilor, este de zece ori mai eficientă decât aceasta.

Terapia pacienților cu hepatită cronică C cu boli concomitente necesită o abordare specială, dezvoltarea unor tactici speciale pentru terapia cu interferon. În același timp, este important să ne asigurăm că utilizarea interferonului este adecvată la un anumit pacient (prezența replicării VHC, o creștere persistentă sau ondulată a activității AST în combinație cu activitatea morfologică moderată sau severă în ficat). Este important să se evalueze patologia principală. Rata de progresie a bolii concomitente poate fi un factor decisiv.In prezenta dezvoltarii sale rapide, terapia cu CHC cu interferon trebuie evitata in majoritatea cazurilor.

În acest sens, ar trebui să ne amintim, de asemenea, probabilitatea interacțiunilor medicamentoase între interferoni și alte medicamente luate de pacient, mai ales că acestea nu au fost pe deplin studiate. Cu prudență, interferonul-a este utilizat concomitent cu analgezice opioide, hipnotice și sedative, cu medicamente care pot avea un efect mielosupresor. Interferonii pot influența procesele metabolice oxidative. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când este administrat concomitent cu medicamente metabolizate prin oxidare (inclusiv derivați de xantină - aminofilină și teofilină). Cu utilizarea simultană a interferonului cu teofilină, este necesar să se controleze concentrația acestuia din urmă în serul sanguin și, dacă este necesar, să se ajusteze regimul de dozare. Asocierea cu medicamente chimioterapeutice (ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă) crește riscul de apariție a reacțiilor adverse toxice și a terapiei cu interferon 1 severitatea și durata), care pot amenința grav viața pacientului.

Pentru tratamentul hepatitei cronice C la pacientii cu cancer puteți utiliza doze standard de IFN în următoarele condiții: prezența unor indicatori de laborator clinic și morfologici ai activității hepatitei C, remisiune pentru boala de bază, absența chimioterapiei sau a radioterapiei.

În studii experimentale, a fost evidențiat efectul toxic al terapiei cu interferon asupra funcției de reproducere a animalelor. Semnificația acestor date pentru oameni este necunoscută. Cu toate acestea, tratamentul hepatitei cronice C cu medicamente etiotrope în timpul sarcinii nu este efectuat. Infecția unui copil este posibilă dacă în timpul sarcinii și nașterii mama are replicare virală activă, dar și în acest caz, mecanismul vertical de transmitere a bolii se realizează doar în 4-10% din cazuri.

Nu se știe dacă componentele preparatelor cu interferon-a sunt excretate în laptele matern. Datorită riscului posibil de reacții adverse la sugarii alăptați, dacă este necesară terapia cu interferon, mama trebuie să întrerupă alăptarea. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție sigure în timpul tratamentului cu preparate cu interferon.

Tratamentul hepatitei cronice C la pacientii cu afectiuni autoimuneîn prezent subdezvoltat. Terapia cu preparate cu interferon în aceste cazuri ar trebui să fie strict individuală. Cu manifestări clinice și de laborator pronunțate ale unei boli autoimune la începutul tratamentului, ar trebui să se acorde preferință terapiei cu prednisolon.

Studii recente au demonstrat eficacitatea tratamentului pentru persoanele care se injectează droguri. Acest lucru este foarte important, deoarece consumatorii de droguri injectabile reprezintă majoritatea pacienților cu hepatită C. Tratamentul lor de succes va reduce semnificativ răspândirea infecției cu VHC.

Alcoolul este un cofactor important în progresia infecției cu VHC la ciroză sau HCC. Un istoric de alcoolism nu este o contraindicație pentru prescrierea tratamentului, cu toate acestea, consumul de băuturi alcoolice în timpul unui curs de medicație crește efectele secundare. Pacienții trebuie sfătuiți cu insistență să înceteze consumul de alcool sau cel puțin să reducă doza acestuia la 10 g sau mai puțin pe zi. Este foarte important să începeți terapia dependenței de alcool înainte de a începe tratamentul împotriva hepatitei; terapia antivirală la astfel de persoane este considerată doar ca parte a unui tratament cuprinzător al bolii de bază.

Prognoza

Cele mai grave consecințe ale infecției cronice cu VHC sunt fibroza hepatică care progresează spre ciroză, boala hepatică în stadiu terminal și HCC. Incidența cirozei hepatice la 20 de ani după infecția acută este de 17-55% în retrospectivă și de 7-16% în studiile prospective. În același timp, nu a fost stabilită nicio influență semnificativă asupra riscului de progresie a bolii hepatice a unor factori virologici precum încărcarea virală, genotipul și numărul de cvasi-specii. Riscul de a dezvolta complicații severe crește odată cu infectarea persoanelor în vârstă, a bărbaților, a prezenței stărilor de imunodeficiență, a hepatitei B. Un rol important în dezvoltarea complicațiilor îl joacă consumul regulat a mai mult de 60 g de alcool pe zi (6 căni de bere, 4 pahare de vin sau 3 cocktail-uri) pentru bărbați și 40 g pe zi pentru femei. Un conținut crescut de fier, steatoza hepatică nealcoolică, co-infecția schistozomală, utilizarea de medicamente potențial hepatotoxice și prezența poluării mediului pot avea un impact negativ asupra cursului procesului.

14.11.2019

Experții sunt de acord că este necesar să se atragă atenția publicului asupra problemelor bolilor cardiovasculare. Unele dintre ele sunt rare, progresive și greu de diagnosticat. Acestea includ, de exemplu, cardiomiopatia amiloidă transtiretină.

14.10.2019

Pe 12, 13 și 14 octombrie, în Rusia are loc o acțiune socială la scară largă pentru un test gratuit de coagulare a sângelui - „Ziua INR”. Acțiunea este programată să coincidă cu Ziua Mondială a Trombozei.

07.05.2019

Incidența infecției meningococice în Federația Rusă în 2018 (comparativ cu 2017) a crescut cu 10% (1). Una dintre cele mai comune metode de prevenire a bolilor infecțioase este vaccinarea. Vaccinurile conjugate moderne au ca scop prevenirea apariției bolii meningococice și a meningitei meningococice la copii (chiar și copii foarte mici), adolescenți și adulți.

Virușii nu numai că plutesc în aer, ci pot ajunge și pe balustrade, scaune și alte suprafețe, menținându-și în același timp activitatea. Prin urmare, atunci când călătoriți sau în locuri publice, este recomandabil nu numai să excludeți comunicarea cu alte persoane, ci și să evitați ...

Revenirea vederii bune și a-și lua rămas bun de la ochelari și lentile de contact pentru totdeauna este visul multor oameni. Acum poate deveni realitate rapid și în siguranță. Noi oportunități pentru corectarea vederii cu laser sunt deschise printr-o tehnică Femto-LASIK complet fără contact.

Cum să ucizi virusul hepatitei C este o problemă de actualitate în legătură cu răspândirea infecției și capacitatea acesteia de a duce la complicații grave. Există zeci de terapii tradiționale și netradiționale. Există scheme experimentale și clasice pentru combaterea bolii. Au fost înregistrate cazuri de autovindecare din cauza hepatitei C. Medicii recomandă un regim de tratament. Dar ultimul cuvânt este întotdeauna la pacient. În ce să ai încredere și cum să fii tratat?

Când hepatita C este diagnosticată, tratamentul antiviral nu trebuie început întotdeauna imediat. La aproximativ 5-20% dintre pacienți, organismul este capabil să omoare singur infecția cu hepatită virală. Cum? Sistemul imunitar se activează. Dacă este puternic, pacientul este tânăr și nu se îmbolnăvește de altceva decât de hepatită, medicul poate amâna cursul terapeutic.În același timp, se acordă atenție nu numai vârstei persoanei infectate, ci și:

• genotipul virusului detectat;
• durata infecției;
• încărcătură virusologică;
• tendința pacientului de a dezvolta ciroză.

Atunci când aleg mijloacele de tratare a bolii, medicii acordă o atenție deosebită ultimului factor. Pentru a determina cât de probabil este pacientul să aibă ciroză, medicul efectuează un studiu pentru a identifica markeri imunogenetici specifici.

Interogarea pacientului este de asemenea importantă. Tendința de a dezvolta ciroză hepatică este determinată genetic.

Dacă riscul de a dezvolta o complicație este mare, tratamentul este început imediat, chiar și cu alte condiții prealabile pentru autovindecare. Ciroza este un proces ireversibil. Înlocuirea majorității hepatocitelor normale cu țesut fibros nefuncțional este un motiv pentru transplantul de organe. Și asta amenință viața pacientului. În primul rând, este posibil ca ficatul să nu prindă rădăcini. În al doilea rând, este dificil să găsești un organ donator.

Sarcina principală a terapiei este eradicarea virusului, adică eliminarea acestuia din organism. Dacă acest lucru nu este posibil, cursul tratamentului are ca scop încetinirea progresiei inflamației la nivelul ficatului. Acest lucru împiedică infecția să evolueze spre cancer sau ciroză.

Eficacitatea terapiei depinde de următorii factori:

1. Vârsta pacientului și starea de sănătate inițială a acestuia.
2. Starea ficatului la momentul diagnosticării hepatitei.
3. Încărcătura virală, adică cantitatea de agent patogen identificat în sânge.
4. forme de hepatită. Este acută și cronică.

Tratamentul medicamentos se bazează pe utilizarea medicamentelor antivirale.Sunt prescrise medicamente cu acțiune directă care afectează compușii proteici ai agentului cauzal al hepatitei. Agentul patogen nu poate continua să se înmulțească.

Până de curând, combinația de ribavirină și interferon a fost considerată standardul de aur pentru terapia hepatitei C. Cu toate acestea, acest tratament nu a fost sigur. În plus, eficacitatea terapiei nu a depășit 50%. Acum există medicamente mai eficiente și mai sigure care pot elimina complet virusul. Printre acestea se numără Ledipasvir, Sofosbuvir, Daclinase.

Terapia antivirală are contraindicații. Printre ei:

• intoleranță la componentele individuale ale medicamentului;
• tratament nereușit cu medicamente similare în trecut.

În plus, instrumentele de nouă generație au un cost ridicat. În fiecare lună trebuie să cheltuiești de la 500 la 2500 de dolari. Prin urmare, noutățile sunt disponibile pentru un număr limitat de pacienți. Medicii sunt nevoiți să prescrie vechiul regim de terapie.

Obligatorii atât în ​​tratamentul medicamentelor de nouă generație, cât și al interferonului sunt agenți auxiliari. Principalii sunt hepatoprotectorii. Ele protejează celulele hepatice, le susțin performanța. Medicii prescriu adesea Essentiale și Silimar.

Alegerea terapiei este întotdeauna individuală și se bazează pe rezultatele examinării. Durata de utilizare a medicamentelor este de cel puțin 3 luni. În unele cazuri, pacientul trebuie să ia medicamente de ani de zile.

Rezultatele studiilor au dovedit rezistența ridicată a virusului hepatitei C. Acesta poate rămâne activ în sângele uscat timp de aproximativ 6 săptămâni. Durata de viață a unui virus în aer depinde direct de temperatură:

1. Dacă atmosfera este caldă în interval de +2-22 de grade, agentul patogen poate rămâne activ până la 7 zile.
2. Când temperatura aerului se schimbă într-o direcție, activitatea virusului scade.

Se pare că, dacă sarcina este de a ucide agentul patogen în mediul extern, este necesar să se creeze condiții nefavorabile pentru acesta.Patogenul nu va fi distrus de frig, ci doar va reduce activitatea. Dar fierberea ucide virusul.

Dacă virusul hepatitei C este expus la lumină ultravioletă, agentul patogen moare instantaneu.

După ce virusul intră în organism, o persoană se poate simți bine pentru o lungă perioadă de timp, fără să bănuiască măcar că este infectată. În acest caz, agentul cauzal al hepatitei poate fi eliberat în mediul extern împreună cu saliva, sângele și alte fluide biologice.

Periculoase poate fi:

• sânge uscat pe suprafața instrumentelor (cosmetice și medicale), a aparatelor de ras și a altor articole;
• sânge infectat, material seminal și salivă care au căzut pe pielea sau mucoasele deteriorate ale unei persoane sănătoase.

În afara corpului uman, la temperatura camerei, virusul hepatitei C poate rămâne activ timp de cel puțin 16 ore. În unele cazuri, agentul patogen rămâne viabil până la 4 zile.

Merită să ne amintim că este imposibil să vă infectați cu picături din aer sau prin contact (cu o strângere de mână, îmbrățișări).

Infecția poate persista mult timp în sângele donat. În rezervor, agentul patogen supraviețuiește aproximativ 10 luni.

Virusul care provoacă dezvoltarea hepatitei C nu este rezistent la diverși dezinfectanți. Cu toate acestea, pur și simplu spălarea mâinilor după ce ați vizitat locuri publice poate să nu fie suficient.

Pentru a elimina rapid agentul viral, este necesar să dezinfectați suprafața pielii deteriorate cu orice antiseptic. Agentul patogen poate fi distrus prin:

• acid boric, clorhidric sau fosforic;
• apă oxigenată;
• Miramistin sau Clorhexidină.

În timpul operațiilor chirurgicale se folosește o soluție de iod, care este utilizată pentru tratarea zonei de intervenție. Acest lucru previne intrarea virusului în rana deschisă.

Ce să faci cu instrumentele chirurgicale? Acestea sunt întotdeauna sterilizate în aparate speciale, unde echipamentul este expus la temperaturi ridicate sau la razele ultraviolete.

În saloanele de înfrumusețare, lichidele care conțin alcool pot fi folosite pentru dezinfecție. Un antiseptic puternic este, de exemplu, alcoolul etilic, în care virusul moare în al doilea minut. Etilul contribuie la distrugerea structurii proteice a agentului cauzal al hepatitei C.

Când tratați un obiect potențial contaminat cu alcool, acesta nu trebuie lăsat să se evapore timp de câteva minute. În caz contrar, dezinfecția nu este eficientă.

Puteți scăpa de infecția lucrurilor prin fierbere. Dacă temperatura apei este peste 50 de grade, agentul patogen va muri în jumătate de oră. Când temperatura ajunge la 100 de grade, virusul este distrus în al doilea minut.

Prin urmare, pur și simplu spălarea lucrurilor cu sânge uscat la 40-60 de grade poate să nu fie suficientă.

Dacă sângele infectat ajunge pe piele, trebuie să:

1. Folosiți înălbitor. Pentru a face acest lucru, pulberea este dizolvată în apă într-un raport de 1 la 100. Soluția este eficientă împotriva virusurilor hepatitei, tuberculozei.
2. Dacă pielea este deteriorată cu un obiect ascuțit, este necesar să comprimați rana, încercând să stoarceți sângele din ea. După aceea, locul tăiat trebuie tratat cu apă cu săpun și lubrifiat cu alcool etilic sau iod.
3. Dacă sângele contaminat intră în ochi, aceștia trebuie spălați bine cu o soluție 1% de acid boric.
4. Dacă există posibilitatea ca virusul să intre în gură, este necesar să scuipați cantitatea maximă de salivă și să clătiți cavitatea cu o soluție de alcool 70% sau o soluție de mangan.
5. Dacă virusul intră în căile nazale, trebuie să picurați o soluție de argint. In farmacii se numeste Protargol.

În cele mai multe cazuri, după efectuarea pașilor de mai sus, virusul hepatitei C moare. Pentru a verifica acest lucru, trebuie să treceți la o examinare cuprinzătoare. Se efectuează la 1, 4 și 12 săptămâni după presupusa infecție.

Deoarece tratamentul eficient al hepatitei C necesită costuri financiare semnificative, schemele de tratament netradiționale câștigă popularitate. Una dintre ele este metoda profesorului Neumyvakin, bazată pe utilizarea peroxidului de hidrogen.

Medicamentul trebuie utilizat după cum urmează:

• în prima zi se iau 2-3 picături de peroxid dizolvat într-o lingură de apă de trei ori pe zi;
• zilnic cantitatea de peroxid este crescută cu 1 picătură;
• când doza ajunge la 10 picături, nu mai creșteți doza și luați medicamentul pentru încă 10 zile.

O altă problemă este efectul medicamentului asupra organismului.

Neumyvakin subliniază că sunt posibile boli grave:

• vărsături;
• diaree;
• ameţeală;
• slăbiciune.

Prin urmare, înainte de a începe terapia conform metodei Neumyvakin, este important să vă consultați cu medicul dumneavoastră. O contraindicație pentru utilizarea unei scheme experimentale poate fi un transplant de organe transferate.

Metode populare de a trata virusul

Dacă pacientul are contraindicații pentru tratamentul medicamentos al hepatitei C, puteți folosi experiența medicilor în plante. Ei sfătuiesc să folosească plante medicinale care au efecte antiinflamatoare, imunostimulatoare, analgezice și antispastice.

Terapia pe bază de plante are ca scop sinteza interferonului de către organism. Celulele umane sunt capabile să-l producă singure.Interferonul are un efect deprimant asupra virusului și previne dezvoltarea complicațiilor hepatitei.

Pentru aceasta utilizare:

• un decoct din seminte de ciulin de lapte;
• tinctură de alcool din semințe de ciulin de lapte;
• pudră din rădăcină de păpădie uscată;
• un decoct din ovăz nedecojit;
• remediu bazat pe elebor caucazian;
• infuzie din stigmate de porumb;
• suc de ridiche neagra amestecat cu miere naturala;
• tinctură de apă din margaretă perenă;
• tinctură de leuștean (semințe și frunze).

În plus, se pot folosi sucuri naturale de lămâie, afine, morcovi și varză. Cât să luați și după ce schemă, vă va spune medicul.

Medicii au demonstrat că organismul uman este capabil să scape singur de virusul care provoacă hepatita C. Acest lucru este posibil dacă o persoană are un sistem imunitar puternic. Starea imunității joacă un rol important în tratamentul standard al bolii. Pentru a reduce timpul de terapie, precum și pentru a evita consecințele periculoase ale hepatitei, ar trebui să urmați o anumită dietă, renunțând la obiceiurile proaste.

În plus, aveți nevoie de:

1. Respectați regimul de băut, bând cel puțin 7-8 pahare de apă pură necarbogazoasă pe zi.
2. Refuzați să mâncați alimente grase, prăjite și condimentate, ciocolată, brioșe și carne afumată.
3. Renunta la alcool.
4. Mâncați o dietă nutritivă, pe bază de plante.
5. Evitați postul prelungit.
6. Mănâncă fracționat. Este indicat să mănânci de 5-6 ori pe zi, pregătind porții de 200 de grame.
7. Limitați-vă aportul de zahăr.

Ce genotip de virus este mai greu de ucis?

În total, medicii au reușit să identifice 11 genotipuri diferite ale acestui virus, dar doar șase sunt recunoscute de Organizația Mondială a Sănătății:

• primul este împărțit în 3 subtipuri: a, b, c;
• al doilea a, b, c și d cvasi-tipuri;
• al treilea genotip este subdivizat în subtipuri a, b, c, d, e, f;
• a patra tulpină are și un cvasitip g;
• genotipurile cinci și șase ale hepatitei C au o singură tulpină a.

Cel mai frecvent este genotipul 1. Aproximativ 46% dintre toți pacienții cu hepatită C sunt infectați cu aceasta. Mai rar, în aproximativ 30% din cazuri, sunt diagnosticate 3 tulpini ale agentului patogen.

Regimul de tratament tradițional bazat pe utilizarea interferonului răspunde cel mai rău la genotipul 1b. Deoarece au fost dezvoltate regimuri de terapie fără interferon, este posibil să scapi de acest tip de infecție.

Tratamentul hepatitei C este lung și costisitor. Prin urmare, medicii recomandă luarea unor măsuri preventive care să prevină infecția. Dacă acest lucru nu este posibil, tratamentul trebuie prescris de un medic. Dacă terapia medicamentoasă nu este posibilă din orice motiv, medicul poate recomanda metode netradiționale.

RCHD (Centrul Republican pentru Dezvoltarea Sănătății al Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan)
Versiune: Protocoale clinice ale Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan - 2015

Hepatita virală cronică c (B18.2)

Gastroenterologie

informatii generale

Scurta descriere

Recomandat
Consiliul de experti
RSE pe REM „Centrul Republican
dezvoltarea sanatatii"
Ministerul Sanatatii
si dezvoltare sociala
Republica Kazahstan
din data de 10 decembrie 2015
Protocolul nr. 19

Hepatita cronică C- boală hepatică cauzată de virusul hepatitei C, care durează 6 luni sau mai mult. În 10 - 40% din cazuri, hepatita cronică C evoluează spre ciroză hepatică, iar în 5% din cazuri - către carcinom hepatocelular (mai des la pacienții cu ciroză sau fibroză severă)

Cod protocol:

Codurile ICD-10:
B18 Hepatită virală cronică
B18.2 Hepatita virală cronică C

Abrevieri utilizate în protocol
ANA- anticorpi antinucleari
AMA- anticorpi antimitocondriali
anti-HBc - anticorpi la HBcAg
anti-HBe - anticorpi la HBeAg
anti-HBs - anticorpi la HBsAg
anti-HCV- anticorpi împotriva virusului hepatitei C
anti-HDV- anticorpi împotriva virusului hepatitei D
anti-HIV - anticorpi la HIV
HBeAg- antigenul intern al hepatitei b
HBsAg- antigenul de suprafață al hepatitei B
ARN HCV - ARN HCV
IgG- imunoglobuline de clasa G
IQR- raportul intertrimestrial
LBx - biopsie hepatică
ALT - alanina aminotransferaza
ARTA - terapie antiretrovirală
AST - aspartat aminotransferaza
AFP - alfa-fetoproteina
APTT - timpul parțial de tromboplastină activat
HAART - terapie antiretrovială foarte activă
CAA - hepatita virala A
VHB - hepatita virala B
VGE - hepatita virala E
VGN - limita superioară a normalului
VHC - hepatita virala C
HIV - virusul SIDA
VN
VRV - varice
GGTP - gama-glutamil transpeptidaza
HCC - carcinom hepatocelular
D+OPR - combinație de dasabuvir cu ombitasvir, paritaprevir, ritonavir
IL28B - interleukina 28B
IMC - indicele de masa corporala
IR - rezistenta la insulina
ELISA - test imunosorbent legat
IHA - analiză imunochimică
CT - scanare CT
HAN - denumire comună internațională
INR - raportul internațional normalizat
RMN - Imagistică prin rezonanță magnetică
UAC - analize generale de sânge
OAM - analiza generală a urinei
OBP - organele abdominale
OGS - hepatita acuta C
OST - terapia de substituție cu opioide
PV - timpul de protrombină
HTP - terapie antivirală
PegIFN - interferon pegilat
PI - indicele de protrombină
PIN - consumatorii de droguri injectabile
PCR - reacția în lanț a polimerazei
RBV - ribavirină
RVO - răspuns virologic precoce
ARN - Acid ribonucleic
DM - diabet zaharat
SMV - simeprevir
ESR - viteza de sedimentare a eritrocitelor
SIDA - sindromul imunodeficienței dobândite
CVD - boli cardiovasculare
TV - timpul de trombină
TP - transplant de ficat
TSH - hormon de stimulare a tiroidei
UVO - răspuns virusologic susținut
ecografie - procedura cu ultrasunete
FPP - teste ale funcției hepatice
hg - hepatită cronică
CHC - hepatita cronica C
ciroza hepatică
SHF - fosfataza alcalină
EGDS - esofagogastroduodenoscopia
ECG - electrocardiogramă

Data dezvoltării protocolului: anul 2014.

Data revizuirii protocolului: 2015

Utilizatori de protocol: gastroenterologi, infecțioști, terapeuți, medici generaliști, precum și medici de specialități conexe care gestionează și tratează pacienții cu hepatită C în diferite stadii ale bolii.

Metodologie: Protocolul a fost elaborat pe baza ghidurilor clinice ale principalelor comunități internaționale (OMS, EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, ROPIP) și adaptat metodelor de diagnostic și tratament utilizate în Kazahstan. Clasificarea recomandărilor utilizate în acest protocol este prezentată în Tabelul 1.

Clasificare

Clasificare clinică:
Nu există o clasificare general acceptată a VHC.
Atunci când se pune un diagnostic, este necesar să se indice starea virologică (genotip și încărcătură virală), activitatea (biochimică și/sau histologică), precum și stadiul bolii (conform elastografiei indirecte sau studiilor morfologice)

Tabloul clinic

Simptome, desigur

Criterii de diagnostic:
Principalul criteriu pentru diagnosticul hepatitei cronice C este prezența ARN-ului VHC în sânge pentru mai mult de 6 luni.

Reclamații și anamneză:
Hepatita cronică C este asimptomatică sau oligosimptomatică și poate fi însoțită de astfel de simptome nespecifice precum:
· oboseala;
Simptome asemănătoare gripei
· dureri articulare;
· mâncărime;
tulburări de somn și apetit;
· greață;
depresie (evaluată la toți pacienții folosind scala Beck).

Hepatita cronică C poate fi asociată cu manifestări extrahepatice precum:
depresie (evaluată la toți pacienții folosind scala Beck);
· crioglobulinemie;
boli limfoproliferative ale celulelor B;
porfirie cutanată tardivă;
vasculită;
lichen plan;
· sindromul Sjögren;
· glomerulonefrită;
Diabet zaharat tip 2.
Atunci când se efectuează o anamneză, trebuie să se țină seama de indicațiile transfuziilor de sânge, transplantului de organe și țesuturi, manipulărilor invazive (non-medicale) nesigure, aparținând grupurilor de risc (consumatori de droguri, persoane cu promiscuitate, pacienți cu hemodializă cronică, pacienți cu boli oncohematologice). , persoanele care trăiesc cu HIV și alte infecții parenterale, partenerii sexuali ai persoanelor cu VHC, lucrătorii din domeniul sănătății, copiii născuți din mame infectate cu VHC, persoanele cu teste ale funcției hepatice anormale). Persoanele cu acești factori de risc necesită screening profilactic pentru HCV (anti-HCV)

Examinare fizică:

La examenul fizic în stadiul inițial al CHC, nu este detectată nicio patologie, cu excepția hepatomegaliei minore. Pe măsură ce boala progresează, poate exista o creștere și o îngroșare a ficatului. Splenomegalia și alte stigmate ale bolii hepatice cronice se pot prezenta în stadii ulterioare.
Hepatita virală C este în mare parte asimptomatică. Odată cu trecerea hepatitei cronice C la ciroză, în 6,4% din cazuri apar simptome cauzate de disfuncția hepatică și hipertensiunea portală:
edem periferic;
Ascita
· icter;
Vânătăi și sângerări
hemangioame stelate (telangiectazii);
căderea părului pe pielea pieptului și a abdomenului (la bărbați);
ginecomastie;
vene varicoase ale esofagului și stomacului;
afectarea cognitivă asociată cu encefalopatia hepatică.
În unele cazuri, HCV este detectată la pacienții cu HCC, care, de regulă, este asimptomatic, cu excepția cazurilor de stadiu avansat, când tumora atinge o dimensiune semnificativă, provocând deteriorarea funcției hepatice (icter, ascită, encefalopatie hepatică) , durere în cadranul drept sus, astenie și scădere în greutate.

Diagnosticare

Lista măsurilor de diagnostic de bază și suplimentare

Principalele examinări de diagnostic (obligatorii) efectuate la nivel ambulatoriu: sunt enumerate în tabelul 2.

Examinări diagnostice suplimentare efectuate la nivel ambulatoriu: sunt enumerate în tabelul 2.

Lista minimă de examinări care trebuie efectuate la trimiterea pentru internarea planificată: în conformitate cu regulamentul intern al spitalului, ținând cont de ordinul actual al organismului abilitat în domeniul sănătății.

Principalele examinări diagnostice (obligatorii) efectuate la nivel de spitalizare corespund celor de la nivelul ambulatoriului și sunt prezentate în Tabelul 2.

Examinări suplimentare de diagnostic efectuate la nivel de spital, corespund celor de la nivelul ambulatoriului și sunt prezentate în Tabelul 2.

Cercetare instrumentală

Examen radiologic
Examenul radiologic al ficatului (în primul rând cu ultrasunete) vă permite să identificați semne de steatoză, fibroză severă și tranziție la ciroză hepatică (rotunjirea contururilor ficatului, suprafață neuniformă și parenchim hepatic cu granulație grosieră), semne de hipertensiune portală și tromboză (creșterea diametrului, transformarea cavernoasă, prezența venelor porte și splenice, ascită, splenomegalie), precum și prezența formațiunilor de ocupare a spațiului (HCC). Alte tehnologii imagistice (CT, RMN) pot fi, de asemenea, utilizate.

Endoscopie
Vă permite să identificați astfel de semne de hipertensiune portală precum vene varicoase (esofag și stomac) și gastropatie portală la pacienții cu ciroză hepatică ca urmare a CHC.

Studiul stadiului de fibroză
Evaluarea severității bolii hepatice trebuie efectuată înainte de AVT. Identificarea pacienților cu ciroză hepatică este de o importanță deosebită, deoarece eficacitatea AVT este invers proporțională cu stadiul fibrozei. Absența fibrozei pronunțate este importantă pentru a decide când se începe AVT. Pacienții cu semne clinice evidente de ciroză nu au nevoie de biopsie hepatică pentru a evalua stadiul fibrozei. Pacienții cu semne de ciroză hepatică trebuie să fie testați pentru HCC. Fibroza severă poate apărea la pacienții cu activitate normală a ALT, astfel încât severitatea bolii trebuie evaluată indiferent de valorile ALT. Biopsia cu ac rămâne metoda de referință pentru evaluarea stadiului fibrozei hepatice. Riscul de complicații severe de la biopsie este foarte scăzut (1/4000 până la 1/10000). La pacienții cu tulburări de sângerare, biopsia hepatică transjugulară poate fi utilizată cu evaluarea simultană a presiunii în vena portă.
În CHC, în locul biopsiei pot fi utilizate metode alternative, neinvazive (elastografie indirectă și biomarkeri).
Elastografia indirectă poate fi utilizată pentru a evalua stadiul fibrozei hepatice la pacienții cu CHC, dar trebuie luați în considerare factori care pot afecta fiabilitatea rezultatelor, precum activitatea severă a bolii, obezitatea.
Ambele metode (elastografia indirectă și biomarkeri) sunt precise în evaluarea cirozei și a fibrozei nule, dar sunt mai puțin precise în stadiile intermediare ale fibrozei. Combinația de biomarkeri și elastografia indirectă îmbunătățește acuratețea stadializării fibrozei și reduce nevoia de biopsie cu ac. În cazul rezultatelor contradictorii ale biomarkerilor și elastografiei indirecte, se poate folosi biopsia hepatică prin puncție. Evaluarea histologică este, de asemenea, necesară pentru etiologii mixte (de exemplu, VHC cu VHB, sindrom metabolic, alcoolism sau boală autoimună)

Biopsie hepatică cu ac (PBP)- o metodă relativ sigură de evaluare a modificărilor morfologice la nivelul ficatului la pacienții cu CHC. PBP permite evaluarea severității procesului fibrotic și a modificărilor necroinflamatorii. Rezultatele PBP sunt ușor de interpretat și semi-cantitative. PBP se efectuează în dinamică pentru a evalua progresia leziunilor hepatice în CHC. PBP este singura metodă disponibilă pentru a evalua contribuția bolilor concomitente (steatohepatită, hemocromatoză, hepatită autoimună etc.) la procesul patologic și impactul acestora asupra cursului și eficacității tratamentului VHC. Trebuie amintit că PBP are o serie de limitări. În special, contează experiența medicului care efectuează puncția și a morfologului care evaluează modificările morfologice; volum mic de probe de țesut hepatic; invazivitate și disconfort pentru pacienți; riscul de a dezvolta complicații. PBP necesită aplicarea strictă a regulilor de implementare a acestuia în condițiile departamentelor de specialitate și disponibilitatea unor morfologi calificați. Regulile pentru efectuarea unei biopsii cu ac a ficatului sunt prezentate în Anexa 1, iar interpretarea rezultatelor este în Tabelele 4 și 5.

Tabelul 4. Diagnosticul morfologic al gradului de activitate necroinflamatoare a hepatitei

Diagnosticul de laborator

Cercetare de laborator:

Teste necesare pentru toți pacienții cu VHC:
CBC cu număr de trombocite. Pot fi detectate anemia (ca urmare a hipersplenismului, sângerării din VRV), leucopenie, trombocitopenie (ca urmare a hipersplenismului și efectului mielodepresiv direct al VHC), VSH accelerată (cu complicații infecțioase).
Profil biochimic include determinarea ALT, AST, GGTP, albumină, bilirubină, fosfatază alcalină, INR sau PV, precum și de rutină (glucoză, creatinina, colesterol) și a unor indicatori specifici, cum ar fi gama globuline, IgG (screening pentru hepatita autoimună), fier seric și feritină (screening pentru hemocromatoză și supraîncărcare secundară cu fier), ceruloplasmină (screening pentru boala Wilson), AFP (screening pentru HCC). Activitatea ALT și AST poate fi minimă (10 LSN) și nu se corelează întotdeauna cu activitatea histologică. Nivelul bilirubinei în CHC este de obicei normal. Creșterea acesteia poate fi observată în hepatita acută sau poate indica o deteriorare a activității hepatice într-un stadiu tardiv al bolii, care este, de asemenea, însoțită de o scădere a nivelului de albumină și o creștere a INR sau PV. Indicatorii fosfatazei alcaline și GGTP pot crește în hepatita acută și rămân la nivelul normal în hepatita cronică.
Planul de examinare clinică de laborator include și OAM, coprogram.
Studii serologice (IHA / ELISA) includ detectarea anti-VHC, markeri ai altor infecții parenterale precum HBV (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), HDV (anti-HDV în purtătorii de HBsAg), HIV (anti-HIV). ) și (dacă se suspectează hepatită acută) HAV (anti-HAV) și HEV (anti-HEV)
Diagnosticare moleculară include detectarea calitativă a ARN HCV utilizând PCR în timp real foarte sensibilă, cu o limită inferioară de detecție de 15 UI/ml pe analizoare automate de tip închis. În general, diagnosticul virusologic se realizează pe baza următoarelor principii:
· determinarea anti-VHC este prima linie de diagnosticare a HCV (recomandarea A1);
· Dacă se suspectează VHC acut sau la pacienţii imunosupresivi, trebuie determinat ARN VHC (recomandarea A1);
· dacă testul pentru anti-VHC este pozitiv, este necesară determinarea ARN HCV, metoda moleculară sensibilă (recomandarea A1);
· Pacienții cu un test anti-VHC pozitiv și un test molecular ARN HCV negativ trebuie testați pentru ARN HCV după 3 luni pentru a confirma clearance-ul viral (recomandarea A1).
Interpretarea rezultatelor ICA / ELISA și PCR se realizează conform tabelului 3.

Tabelul 3. Interpretarea rezultatelor ICA/ELISA și PCR

În ultimii ani, oportunitatea studierii polimorfismului genei IL28B ca predictor al realizării SVR a fost dovedită atât în ​​cazul terapiei duale cu PegINF cât și în terapia triplă cu includerea inhibitorilor de protează la pacienții cu genotipul 1 al VHC. Gena IL28B care codifică interferonul lambda de tip 3 este situată pe cromozomul 19. Un singur polimorfism nucleotidic al alelelor C (citozină) sau T (timină) la poziţia rs12979860 are o valoare predictivă ridicată în raport cu realizarea SVR. Genotipul CC este de aproximativ 2 ori mai frecvent la pacienții cu clearance spontană a VHC din hepatita acută C, comparativ cu cei la care infecția a căpătat o evoluție cronică. Printre pacienții CHC de genotip caucazoid 1 tratați cu PegINF și având genotipuri CC, CT și TT, a fost obținut un răspuns virusologic susținut la 69%, 33% și, respectiv, 27%. Valoarea predictivă a determinării polimorfismului genei IL28B privind realizarea RVS în etapa de planificare a AVT este mai mare decât puterea predictivă a nivelului încărcăturii virale, stadiul de fibroză, vârsta și sexul pacientului.

Diagnostic diferentiat

Diagnostic diferentiat:
Efectuat cu alte hepatite (Tabelul 9)

Tabelul 9. Diagnosticul diferenţial al CHC

Tratament în străinătate

Obțineți tratament în Coreea, Israel, Germania, SUA

Obțineți sfaturi despre turismul medical

Tratament

Obiectivele tratamentului
Eradicarea VHC pentru a preveni ciroza, HCC și decesul (recomandarea A1)
· La pacienții cu ciroză hepatică, scăderea frecvenței decompensării și a riscului de CHC (pentru acest grup de pacienți, screeningul pentru CHC trebuie continuat) (recomandarea A1)
Obiectivul terapiei - răspuns virologic susținut (SVR) - nivel nedetectabil de ARN HCV (

Tactici de tratament:

Tratament non-medicament:
Mod de protecție (pentru a evita insolația, supraîncălzirea corpului, în stadiile avansate ale bolii și hipertensiunea portală - limitarea activității fizice, facilitarea modului de lucru)
Băutură din belșug până la 2-3 litri pe zi
Minimizarea factorilor de risc pentru progresie (eliminarea alcoolului, tutunului, marijuana, medicamentelor hepatotoxice, inclusiv suplimentele alimentare, normalizarea greutății corporale etc.)

Tratament medical:
Principalul tratament al CHC este AVT bazat pe o combinație de interferoni pegilați, ribavirină și agenți antivirali direcți. Lista medicamentelor esențiale aprobate pentru tratamentul CHC în Republica Kazahstan este prezentată în Tabelul 10. După aprobarea altor medicamente antivirale în Republica Kazahstan, acestea trebuie utilizate în conformitate cu instrucțiunile aprobate oficial.

Tabelul 10. Lista medicamentelor aprobate pentru tratamentul CHC în Republica Kazahstan

Pentru citare: Nadinskaya M.Yu. Tratamentul hepatitei virale cronice // BC. 1999. nr 6. S. 4

Tratamentul hepatitei virale, ținând cont de nivelul de morbiditate, frecvența dizabilității și mortalității, are o mare importanță medicală și socio-economică. Până în prezent, virusurile hepatitei B, C și D sunt cea mai frecventă cauză de hepatită cronică, ciroză hepatică și carcinom hepatocelular (HCC). Scopul terapiei pentru hepatita virală cronică este eradicarea virusului, încetinirea progresiei bolii și reducerea riscului de apariție a HCC. Singurul medicament cu eficacitate dovedită în tratamentul hepatitei virale cronice este interferonul-a. Prin utilizarea sa, se obține un răspuns stabil la 25–40% dintre pacienții cu hepatită cronică B, 9–25% cu hepatită cronică D și 10–25% cu hepatită cronică C. O nouă direcție în tratamentul hepatitei virale cronice este utilizarea analogilor nucleozidici: lamivudina si famciclovirul in tratamentul hepatitei cronice B si ribavirina in combinatie cu interferonul in tratamentul hepatitei cronice C.

interferonul. Interferonii (IFN) sunt citokine glicoproteice care au activități antivirale, imunomodulatoare și antiproliferative. Aceste citokine sunt produse de celulele imune ca răspuns la antigenele virale. Interferonii inhibă replicarea virală, cresc expresia antigenelor HLA clasa I (complex major de histocompatibilitate) pe suprafața celulei, stimulează maturarea celulelor T citotoxice și sporesc activitatea celulelor NK (celule natural killer). Aceste mecanisme asigură purificarea celulelor infectate de virus. În plus, recent există dovezi că IFN încetinește fibrogeneza în ficat. Acest lucru se datorează atât scăderii activității procesului inflamator din ficat ca urmare a eradicării unei infecții virale, și cu efectul direct al IFN asupra sintezei de colagen.
Există două tipuri de IFN. Tipul I include IFN- a și IFN-b , la al doilea - IFN- g. IFN-a a arătat cea mai mare eficiență în tratamentul hepatitei virale cronice . Atât preparatele leucocite (naturale) cât și cele recombinate de IFN- A. Acestea din urmă sunt cele mai utilizate. Preparatele de IFN-a sunt utilizate parenteral - subcutanat sau intramuscular, iar avantajul oricăreia dintre aceste două căi de administrare nu a fost stabilit.

Răspunsul la terapia cu IFN

Principalii indicatori ai eficacității terapiei cu IFN-a sunt: ​​dispariția markerilor de replicare virală și normalizarea nivelului de alanin transaminaze (ALT). În funcție de acești indicatori, se disting mai multe tipuri de răspuns la sfârșitul tratamentului și la 6 luni de la finalizarea acestuia:
1. Răspuns persistent. Se caracterizează prin dispariția markerilor de replicare virală și normalizarea nivelurilor de ALT în timpul tratamentului și în decurs de 6 luni de la terminarea terapiei.
2. Răspuns instabil (tranzitoriu). În timpul tratamentului, markerii de replicare dispar și nivelurile de ALT se normalizează, dar recidiva se dezvoltă în decurs de 6 luni de la întreruperea tratamentului.
3. Răspuns parțial. Pe fondul tratamentului, are loc o scădere sau normalizare a valorilor ALT, în timp ce markerii sunt păstrați. replicare.
4. Nici un răspuns. Replicarea virusului și nivelurile crescute de ALT persistă.
Amploarea răspunsului susținut reflectă eficacitatea terapiei cu interferon. Dacă o recidivă nu a avut loc la 6 luni de la finalizarea cursului de tratament, atunci probabilitatea ca aceasta să apară în viitor este scăzută.
În cazurile în care nu se obține un răspuns stabil și se dezvoltă o recidivă, se efectuează un al doilea curs de tratament.
Cu un răspuns incomplet sau cu absența acestuia, se ajustează doza de IFN sau se utilizează regimuri de tratament combinate.
Contraindicații pentru tratamentul IFN- A hepatită virală cronică:
1. Ciroza hepatică decompensată.
2. Boli somatice severe.
3. Trombocitopenie4. Leucopenie5. Consumul continuat de droguri sau alcool.
6. Un istoric de boală mintală (în special depresie severă).
Având în vedere riscul ridicat de apariție a HCC, pacienții cu ciroză hepatică trebuie considerați candidați pentru terapia cu IFN-a. Terapia cu interferon se efectuează la acești pacienți dacă funcția sintetică a ficatului este păstrată, numărul de trombocite este mai mare de 100.000/ml, numărul de leucocite este mai mare de 3000/ml, nu există indicii de complicații ale cirozei în anamneză (sângerare). din varice esofagiene, ascită, encefalopatie hepatică) și nu există o creștere semnificativă a nivelului a-fetoproteinei.

Efecte secundare în tratamentul IFN-A

Cel mai frecvent efect secundar în tratamentul IFN-a există un așa-numit sindrom asemănător gripei, care se dezvoltă la 3-5 ore de la administrarea medicamentului și se caracterizează prin febră, mialgie, artralgie, cefalee. Acest sindrom este cel mai sever după prima injecție și de obicei scade semnificativ în timpul primei și a doua săptămâni de tratament. Severitatea sindromului poate fi redusă semnificativ prin utilizarea IFN la culcare și numirea paracetamolului și/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene în timpul introducerii IFN și în dimineața următoare.
Reacțiile adverse frecvente includ o scădere a trombocitelor și leucocitelor, care este cel mai pronunțat la pacienții cu ciroză hepatică și se dezvoltă de obicei în luna a 2-a - a 4-a de tratament. Odată cu apariția trombocitopeniei severe și/sau leucopeniei, reduceți doza de IFN.
Reacțiile adverse rare sunt pierderea poftei de mâncare și pierderea în greutate în timpul tratamentului, care nu necesită întreruperea tratamentului. Printre reacțiile adverse rare se numără și depresia, care se dezvoltă adesea la pacienții cu un istoric mental împovărat. Odată cu dezvoltarea depresiei, tratamentul trebuie întrerupt. Prin urmare, pacienții cu antecedente de depresie trebuie evaluați de un psihiatru înainte de a începe tratamentul.
Complicații autoimune în utilizarea INF-a se dezvoltă rar, dar apariția lor necesită întreruperea tratamentului.

Tratamentul hepatitei cronice C

Virusul hepatitei C este cauza principală a hepatitei cronice și a CHC și, ceea ce duce la dezvoltarea cirozei decompensate, cea mai frecventă indicație pentru transplantul de ficat. Potrivit OMS, aproximativ 1% din populația lumii este infectată cu virusul hepatitei C. În Federația Rusă, incidența hepatitei C a fost înregistrată din 1994, cu o creștere semnificativă observată (pentru perioada 1994-1997, creșterea incidenței a fost de 180%). Cea mai mare incidență se observă la adolescenți și tineri.
În lucrări care au explorat evoluția naturală a infecției cu virusul hepatitei C, se arată că timpul scurs de la debutul infecției până la dezvoltarea hepatitei semnificative clinic este în medie de 10-20 de ani, până la dezvoltarea cirozei hepatice - mai mult de 20 de ani și la dezvoltarea HCC - aproximativ 30 de ani. Aceste date, împreună cu creșterea infecției cu VHC și lipsa imunizării eficiente, sugerează o creștere continuă a morbidității și mortalității prin ciroza asociată cu VHC în următorii 10 până la 20 de ani.
Scopul tratamentului pacienții cu hepatită cronică C este eradicarea virusului, încetinind progresia bolii și reducând riscul de a dezvolta HCC.
Indicatii pentru terapia cu INF-A pacienți cu hepatită cronică C: detectarea ARN VHC în sânge și niveluri crescute de ALT.
Factori care prezic un răspuns bun la INF- A : perioadă scurtă de boală, vârstă fragedă, absența cirozei, ARN HCV scăzut (c/ml), HCV genotip 2 - 6, HIV-negativ, feminin.
Cel mai important factor de răspuns este genotipul virusului. Cel mai puțin eficient tratament este obținut la pacienții infectați cu genotipul 1b. Acest genotip reprezintă aproximativ 70% din toate infecțiile din Federația Rusă. Cu un tratament pe termen lung, se poate obține un răspuns stabil la unii pacienți cu genotip 1b.
Cel mai răspândit este următorul regim de tratament: 3 UI de 3 ori pe săptămână timp de 6 luni. Monitorizarea pacienților, inclusiv analiza clinică (numărul de leucocite și trombocite) și cercetarea biochimică (transaminaze) se efectuează în săptămânile 1, 2 și 4 de tratament, apoi la fiecare 4 săptămâni până la sfârșitul cursului de terapie.
Când se utilizează regimul de tratament descris, eradicarea ARN-ului VHC și normalizarea ALT până la sfârșitul cursului de tratament se realizează la 30-40% dintre pacienți, cu toate acestea, majoritatea dezvoltă o recidivă în următoarele 6 luni și amploarea un răspuns stabil este de 10–20%. O creștere a răspunsului susținut poate fi obținută prin creșterea duratei terapiei cu interferon de la 6 la 12 luni sau prin creșterea dozelor de IFN-

Tratamentul hepatitei cronice B

Frecvența de infectare a populației cu HBsAg este supusă unor fluctuații semnificative în funcție de zona geografică și este în medie de 1 - 2%. În Federația Rusă, în ultimii ani, a existat o tendință de creștere a incidenței hepatitei B.
Scopul terapiei hepatita cronică B - realizarea seroconversiei și eliminării AgHBs, încetinirea progresiei bolii și reducerea riscului de apariție a HCC.
Indicații pentru terapia cu interferon: detectarea markerilor de replicare a VHB - Ag HBe, IgM HBcAb, ADN VHB și ALT crescute.
: Nivelul ALT care depășește norma de 2 ori sau mai mult (comparativ cu nivelul normal de ALT, valoarea crește de 2 ori), un istoric scurt al bolii, un nivel scăzut de ADN VHB (un nivel mai mic de 200 pg/ml crește răspunsul de 4 ori), absența unui istoric de indicații pentru administrarea de imunosupresoare, prezența semnelor histologice de activitate, HIV-negativitate.
Prima evaluare a eficacității tratamentului se evaluează prin debutul seroconversiei - eliminarea AgHBe și apariția anti-HBe. Aproape concomitent cu HBeAg are loc dispariția ADN-ului VHB. În timpul debutului seroconversiei (luna a 2-a - a 3-a de tratament) are loc o creștere a nivelului transaminazelor de 2 - 4 ori față de cel inițial, ceea ce reflectă eliminarea VHB determinată imunologic. Întărirea sindromului citolitic este de obicei asimptomatică, cu toate acestea, la unii pacienți, deteriorarea clinică apare odată cu dezvoltarea icterului și, în unele cazuri, a encefalopatiei hepatice.
Cel mai des folosit este următorul regim de tratament pentru IFN-A : 5 UI pe zi sau 10 UI de 3 ori pe săptămână. Durata terapiei 16 - 24 de săptămâni. Pacienții sunt monitorizați săptămânal în primele 4 săptămâni de tratament, apoi la fiecare 2 săptămâni timp de 8 săptămâni și apoi 1 dată în 4 săptămâni. Se monitorizează starea clinică, numărul de celule sanguine și nivelul transaminazelor.
Când se utilizează schemele de tratament de mai sus, se obține un răspuns tranzitoriu la 30-56% dintre pacienți. Un răspuns stabil a fost observat la 30-40% dintre pacienți. Dispariția HBsAg se realizează în 7 - 11%. Amploarea unui răspuns susținut scade atunci când este infectat cu o tulpină mutantă de HBV (când nu este detectat AgHBe), precum și la pacienții cu ciroză hepatică și cu o activitate biochimică inițială scăzută.
Tratamentul pacienților cu ciroză hepatică cauzată de VHB se efectuează cu doze mai mici de IFN-a. (3 UI de 3 ori pe săptămână), pentru o perioadă lungă - 6 - 18 luni.
În ceea ce privește utilizarea prednisolonului pentru a crește eficacitatea tratamentului la pacienții cu niveluri inițial scăzute de ALT, nu există o opinie clară. Utilizarea unui curs preliminar de tratament cu prednisolon (schemă: 2 săptămâni la o doză zilnică de 0,6 mg / kg, 1 săptămână la o doză de 0,45 mg / kg, 1 săptămână la o doză de 0,25 mg / kg, apoi - anulare iar după 2 săptămâni se prescrie IFN-a ) au arătat o creștere a eficacității tratamentului. Cu toate acestea, la 10-15% dintre pacienți, utilizarea sa duce la dezvoltarea decompensării bolii și la imposibilitatea terapiei ulterioare cu interferon.
Dacă seroconversia nu are loc în primele 4 luni de tratament sau pacienții cu o recidivă a răspunsului inițial complet, atunci devine necesară ajustarea regimului de tratament sau repetarea cursului de terapie. În acest scop, se utilizează lamivudină sau famciclovir. Aceste medicamente sunt utilizate atât singure, cât și în combinație cu IFN-a.
Lamivudina și famciclovirul sunt medicamente cu activitate antivirală și sunt a doua generație de analogi nucleozidici. Acţionează numai asupra virusurilor care conţin ADN. Avantajul lor față de IFN-a este ușurința în utilizare (medicamentele sunt luate pe cale orală) și prezența unor efecte secundare semnificativ mai puține (slăbiciune, cefalee, mialgie, dureri abdominale, greață, diaree).
Există date limitate privind utilizarea acestor medicamente în tratamentul hepatitei cronice B. În primul curs de tratament cu lamivudină, eficacitatea sa este similară cu cea a IFN-a. Când se efectuează cursuri repetate de tratament, utilizarea lamivudinei în combinație cu IFN-a duce la seroconversie doar la 20% dintre pacienți.
În tratamentul hepatitei cronice B, se folosesc și alte medicamente, cum ar fi levamisol, timozin-a 1 , un complex de citokine. Din acest grup de medicamente, timozina-a 1 este cea mai utilizată polipeptidă de origine timică. Are 35% omologie cu regiunea C-terminală a IFN-a , care este considerată o componentă importantă responsabilă pentru efectul antiviral. În studiile preliminare, timozină recombinată- a 1 a arătat o eficacitate similară cu cea a IFN-a în obţinerea unui răspuns susţinut.
La pacientii cu ciroza VHB decompensata, transplantul de ficat este singurul tratament eficient. În același timp, este necesar să se țină cont de riscul ridicat de apariție a hepatitei virale B în ficatul donatorului în perioada post-transplant.
Profilaxia specifică pentru hepatita cronică B include utilizarea unui vaccin.

Tratamentul hepatitei cronice D

Rata de detecție a virusului hepatitei D la pacienții cu AgHBs pozitiv este de aproximativ 5 până la 10%. Posibilitatea dezvoltării hepatitei D trebuie luată în considerare la toți pacienții cu infecție cronică cu VHB.
Scopul terapiei- eliminarea HDV ARN si HBsAg, reducerea progresiei bolii.
Indicații pentru terapia cu IFN-A: prezența ARN anti-HDV și HDV la pacienții cu boală hepatică compensată și semne de activitate biochimică. Alături de ARN HDV, un test de confirmare pentru CHD este detectarea HDAg în țesuturile hepatice.
Factori care prezic un răspuns persistent, nu este instalat. Studiile preliminare au arătat că la pacienții infectați cu HIV, eficacitatea tratamentului hepatitei cronice D este similară cu cea la pacienții fără infecție cu HIV.
Următoarele regimuri de IFN-a sunt utilizate în mod obișnuit : 5 UI pe zi sau 9 UI de 3 ori pe săptămână. Durata terapiei este de 6-12 luni. Alte regimuri pentru tratamentul IFN- A : primele 6 luni 10 UI de 3 ori pe saptamana, apoi 6 luni 6 UI de 3 ori pe saptamana. Pacienții sunt monitorizați conform schemei hepatitei cronice B.
Un răspuns tranzitoriu este obținut la 40-50% dintre pacienți. Se caracterizează prin dispariția ARN-ului HDV și normalizarea ALT până la sfârșitul terapiei. La urmărire, 25% recidivă. Un răspuns stabil este observat la 9-25% dintre pacienți. Cu toate acestea, doar o mică proporție dintre acești pacienți (până la 10%) dispar HBsAg.
Studiile privind utilizarea analogilor nucleozidici în tratamentul hepatitei cronice D nu au fost finalizate.
Prevenirea și rolul transplantului hepatic în tratamentul hepatitei cronice D sunt aceleași ca și în cazul hepatitei cronice B.

Literatură:

1. Poynard T, Bedassa P, Opolon P, et al. Istoricul natural al progresiei fibrozei hepatice la pacientii cu hepatita cronica C. Grupurile OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR si DOSVIRC// Lancet 1997;349(9055):825-32.
2. Date de la Centrul Federal de Supraveghere Sanitară și Epidemiologică de Stat al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, 1998.
3. Lvov D.K., Samokhvalov E.I., Mishiro S. și colab., Modele de răspândire a virusului hepatitei C și genotipurile sale în Rusia și țările CSI // Questions of Virology 1997;4:157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. Comparația regimurilor de doză inițială și fixă ​​de interferon-alfa2a în hepatita cronică C: un studiu controlat randomizat. Grupul de studiu multicentric al interferonului francez// J Viral Hepat. 1998;5(1):53-9.
5. Shiffman M.L. Managementul hepatitei C // Perspective clinice în gastroenterologie 1998;6-19.
6. Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Therapy of hepatitis C: alpha interferon and ribavirin// Hepatology 1997;26(3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferon, cortizon și antivirale în tratamentul hepatitei virale cronice: o revizuire a 30 de ani de terapie// Pharmacotherapy 1997;17(5):998-1005.
8. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, et al. Pretratamentul cu prednisolon îmbunătățește efectul interferonului limfoblastoid uman în hepatita cronică B// Ugeskr Laeger 1998 (21 septembrie);160(39):5657-61.
9. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Terapia combinată cu interferon alfa și lamivudină pentru infecția cronică cu hepatită B rezistentă la interferon alfa: rezultate ale unui studiu pilot// J Hepatol 1998;28(6):923-9.
10. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. et al. Tratamentul hepatitei D cronice cu interferon alfa-2b la pacienții cu infecție cu virusul imunodeficienței umane// J Hepatol 1998;29(1):45-52.
11 Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Tratamentul hepatitei crohice D cu interferon-2 a// N Engl J Med 1994;330:88-94.